Пембролизумаб и ленватиниб при лептоменингеальных метастазах

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное твердое злокачественное новообразование.
• Лептоменингиальные метастазы, определяемые: 1) положительной цитологией спинномозговой жидкости или 2) МРТ с подозрением на лептоменингеальные метастазы и атипичной цитологией.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Функциональный статус ECOG ≤ 1 (Карновский ≥70%, см. Приложение A)
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга; все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

• Критерии приемлемости для функции органов и костного мозга

  • Гематологический

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
    • Тромбоциты ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

  • почечная

    --- Креатинин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения

  • печеночный

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
    • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)

  • Коагуляция

    • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна и не кормит грудью, и применяется по крайней мере одно из следующих условий: Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ WOCBP, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и для не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата
• Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в этом протоколе, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Если участник ежедневно принимает стероидные препараты, доза должна быть стабильной на уровне ≤2 мг дексаметазона (или эквивалента) в течение 7 дней до начала лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, которые ранее получали системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 14 дней после лечения по протоколу. Участники должны были оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
• Участник должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений любых предшествующих хирургических процедур до начала терапии. Ленватиниб следует отложить на 4 недели после крупного хирургического вмешательства и на 2 недели после малого хирургического вмешательства.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям. Тестирование на ВИЧ, гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Имеет диагноз иммунодефицита.
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения (за исключением пациентов, получающих летрозол, анастрозол, экземестан, тамоксифен, фулвестрант, трастузумаб, бисфосфонаты, деносумаб или терапию, подавляющую яичники). Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности, д.), не считается формой системы.
• Требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалент в течение 7 дней после начала терапии.
• Получал системную иммуносупрессивную терапию, помимо системных кортикостероидов, как описано в Разделе 3.2.15, в течение трех месяцев после начала приема исследуемого препарата.
• Тяжелая гиперчувствительность (3 степени или выше) к пембролизумабу, ленватинибу или любому из их вспомогательных веществ.
• Получал ранее лечение любым средством, направленным на VEGF-направленный ангиогенез, любым средством против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или средством, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор ( например, CTLA-4, OX-40, CD137).
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет клинически значимое кровохарканье или кровотечение из опухоли в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Кровотечение или тромботические нарушения или участники с риском сильного кровотечения. Следует учитывать степень инвазии/инфильтрации опухолью крупных кровеносных сосудов (например, сонных артерий) из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
• Участники, имеющие > 1+ протеинурии при анализе мочи с помощью тест-полосок, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок мочи составляет <1 г/24 часа.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД>140 мм рт.ст. или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.
• Желудочно-кишечная мальабсорбция, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
• Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) до >480 миллисекунд (мс).
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов (большие трансплантации органов, трансплантацию стволовых клеток, требующую длительной иммунодепрессивной терапии, необходимой для предотвращения отторжения трансплантата).
• Потребуется немедленная местная операция или облучение при метастазах в головной мозг.
• Невозможно пройти МРТ.
• Электролитные нарушения, которые не были устранены.
• Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.