Pembrolizumab i lenwatynib w przerzutach do opon mózgowo-rdzeniowych

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity.
• Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, określone na podstawie: 1) dodatniej cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego lub 2) MRI sugerującego przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych i cytologii nietypowej.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z lenwatynibem u uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A)
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku; wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.

• Kryteria kwalifikowalności dla funkcji narządów i szpiku

  • Hematologiczne

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
    • Płytki krwi ≥100 000/μl
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la

  • Nerkowy

    --- Kreatynina ≤1,5 ​​× ULN LUB Zmierzony lub obliczonyb klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce

  • Wątrobiany

    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
    • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)

  • Koagulacja

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży i nie karmi piersią oraz spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków: Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji podczas okresu leczenia i przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z niniejszym protokołem w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
• Jeśli uczestnik przyjmuje codziennie leki sterydowe, dawka musi być stabilna na poziomie ≤2 mg deksametazonu (lub odpowiednika) przez 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 14 dni od leczenia zgodnego z protokołem. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Przed rozpoczęciem terapii uczestnik musi odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych. Lenwatynib należy trzymać przez 4 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym, 2 tygodnie po drobnym zabiegu chirurgicznym.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z pembrolizumabem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane. Żadne testy na HIV, zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności.
• Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia (z wyjątkiem pacjentek otrzymujących letrozol, anastrozol, eksemestan, tamoksyfen, fulwestrant, trastuzumab, bisfosfoniany, denosumab lub terapię hamującą czynność jajników). Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej, itp.) nie jest uważana za formę systemu.
• Wymaga leczenia dużymi dawkami ogólnoustrojowych kortykosteroidów, zdefiniowanych jako deksametazon >2 mg/dobę lub biorównoważnych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii.
• Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne, oprócz ogólnoustrojowych kortykosteroidów, jak opisano w sekcji 3.2.15, w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
• Ciężka nadwrażliwość (stopnia 3. lub wyższego) na pembrolizumab, lenwatynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Był wcześniej leczony dowolnym lekiem ukierunkowanym na angiogenezę sterowaną przez VEGF, jakimkolwiek środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T ( np. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Ma klinicznie istotne krwioplucie lub krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub uczestnicy zagrożeni ciężkim krwotokiem. Należy wziąć pod uwagę stopień naciekania/naciekania przez guza głównych naczyń krwionośnych (np. tętnicy szyjnej) ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego ze zmniejszaniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.
• Uczestnicy z > 1+ białkomoczem w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu wynosi <1 g/24 godziny.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu leczenia hipotensyjnego.
• Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, zespolenie żołądkowo-jelitowe lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) do >480 milisekund (ms).
• Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego (przeszczepy dużych narządów, przeszczep komórek macierzystych wymagający przewlekłej terapii immunosupresyjnej niezbędnej do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu).
• Będzie potrzebował natychmiastowej miejscowej operacji lub radioterapii w przypadku przerzutów do mózgu.
• Nie można poddać się rezonansowi magnetycznemu.
• Zaburzenia elektrolitowe, które nie zostały skorygowane.
• Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub arytmia serca wymagająca leczenia podczas badania przesiewowego.