Pembrolizumab e Lenvatinib nelle metastasi leptomeningee

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una neoplasia solida confermata istologicamente o citologicamente.
• Metastasi leptomeningee, come determinato da: 1) citologia CSF positiva, o 2) RM indicativa di metastasi leptomeningee e citologia atipica.
• Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pembrolizumab in combinazione con lenvatinib nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A)
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo; tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.

• Criteri di ammissibilità per la funzione dell'organo e del midollo

  • Ematologico

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
    • Piastrine ≥100 000/μL
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

  • Renale

    --- Creatinina ≤1,5 ​​× ULN O Clearance della creatinina misurata o calcolatab (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

  • Epatico

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)

  • Coagulazione

    • Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: Non una donna in età fertile (WOCBP) O una WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato in questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• Se il partecipante assume quotidianamente un farmaco steroideo, la dose deve essere stabile a ≤2 mg di desametasone (o equivalente) per 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 14 giorni dal trattamento del protocollo. - I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• - Il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti da eventuali procedure chirurgiche precedenti prima dell'inizio della terapia. Lenvatinib deve essere trattenuto per 4 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore, 2 settimane dopo un intervento chirurgico minore.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con pembrolizumab. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato. Non è richiesto alcun test per l'HIV, l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo (ad eccezione dei pazienti che ricevono letrozolo, anastrozolo, exemestane, tamoxifene, fulvestrant, trastuzumab, bifosfonati, denosumab o terapia di soppressione ovarica). Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (ad es. ecc.) non è considerata una forma di sistema.
• Richiede un trattamento con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio definiti come desametasone > 2 mg/die o bioequivalente entro 7 giorni dall'inizio della terapia.
• Ha ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici, oltre ai corticosteroidi sistemici come descritto nella Sezione 3.2.15, entro tre mesi dall'inizio del farmaco in studio.
• Grave ipersensibilità (grado 3 o superiore) a pembrolizumab, lenvatinib o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Ha ricevuto un trattamento precedente con qualsiasi trattamento mirato all'angiogenesi diretta da VEGF, qualsiasi agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore delle cellule T stimolatore o co-inibitore ( ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137).
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• - Presenta emottisi clinicamente significativa o sanguinamento tumorale entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Disturbi emorragici o trombotici o partecipanti a rischio di grave emorragia. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotidea) deve essere preso in considerazione a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a restringimento/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.
• - Partecipanti con proteinuria > 1+ al test del dipstick delle urine a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa non indichi che la proteina delle urine è <1 g/24 ore.
• Ipertensione incontrollata (pressione sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
• Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a >480 millisecondi (ms).
• Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico (trapianti di organi di grandi dimensioni, trapianto di cellule staminali che richiedono una terapia immunosoppressiva cronica necessaria per prevenire il rigetto del trapianto).
• Avrà bisogno di un intervento chirurgico locale immediato o di radiazioni per le metastasi cerebrali.
• Impossibile sottoporsi a risonanza magnetica.
• Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette.
• Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo Screening.