Pembrolizumab og lenvatinib i leptomeningeale metastaser

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet solid malignitet.
• Leptomeningeale metastaser, som bestemt af: 1) positiv CSF-cytologi eller 2) MR, der tyder på leptomeningeale metastaser og atypisk cytologi.
• Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​pembrolizumab i kombination med lenvatinib hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A)
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion; alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.

• Berettigelseskriterier for organ- og marvfunktion

  • Hæmatologisk

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
    • Blodplader ≥100 000/μL
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

  • Renal

    --- Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN

  • Hepatisk

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)

  • Koagulering

    • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, der ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og pr. mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
• Hvis deltageren er på daglig steroidmedicin, skal dosis være stabil ved ≤2 mg dexamethason (eller tilsvarende) i 7 dage før påbegyndelse af behandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 14 dage efter protokolbehandling. Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Deltageren skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra eventuelle tidligere kirurgiske procedurer, før behandlingen påbegyndes. Lenvatinib bør opbevares i 4 uger efter et større kirurgisk indgreb, 2 uger efter et mindre kirurgisk indgreb.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med pembrolizumab. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret. Ingen test for HIV, Hepatitis B og Hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Har diagnosen immundefekt.
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling (bortset fra patienter, der får letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater, denosumab eller ovariesuppressionsbehandling). Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, osv.) betragtes ikke som en form for system.
• Kræver behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason >2mg/dag eller bioækvivalent inden for 7 dage efter påbegyndelse af behandlingen.
• Har modtaget systemiske immunsuppressive behandlinger, bortset fra systemiske kortikosteroider som beskrevet i afsnit 3.2.15, inden for tre måneder efter start af studielægemidlet.
• Alvorlig overfølsomhed (grad 3 eller højere) over for pembrolizumab, lenvatinib eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har modtaget tidligere behandling med en hvilken som helst behandling rettet mod VEGF-rettet angiogenese, ethvert anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor ( fx CTLA-4, OX-40, CD137).
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Blødning eller trombotiske lidelser eller deltagere med risiko for alvorlig blødning. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f.eks. carotisarterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
• Deltagere med > 1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er <1 g/24 timer.
• Ukontrolleret hypertension (Systolisk BP >140 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg) på trods af et optimeret regime med antihypertensiv medicin.
• Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
• Forlængelse af korrigeret QT (QTc) interval til >480 millisekunder (ms).
• Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Har haft en allogen vævs-/fastorgantransplantation (store organtransplantationer, stamcelletransplantation, der kræver kronisk immunsuppressiv behandling, der er nødvendig for at forhindre afstødning af transplantat).
• Vil have behov for øjeblikkelig lokal kirurgi eller stråling for hjernemetastaser.
• Ude af stand til at gennemgå MR.
• Elektrolytabnormiteter, der ikke er blevet korrigeret.
• Signifikant kardiovaskulær svækkelse: anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling ved screening.