Pembrolizumab et lenvatinib dans les métastases leptoméningées

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une malignité solide confirmée histologiquement ou cytologiquement.
• Métastases leptoméningées, telles que déterminées par : 1) cytologie positive du LCR, ou 2) IRM suggérant des métastases leptoméningées et une cytologie atypique.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du pembrolizumab en association avec le lenvatinib chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A)
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle; tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.

• Critères d'éligibilité pour la fonction des organes et de la moelle

  • Hématologique

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
    • Plaquettes ≥100 000/μL
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

  • Rénal

    --- Créatinine ≤ 1,5 × LSN OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculéeb (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≥ 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnel

  • Hépatique

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)

  • Coagulation

    • Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique : Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU une WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pour au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception comme indiqué dans ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
• Si le participant prend quotidiennement des stéroïdes, la dose doit être stable à ≤ 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent) pendant 7 jours avant le début du traitement.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux, dans les 14 jours suivant le traitement du protocole. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
• Le participant doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de toute intervention chirurgicale antérieure avant de commencer le traitement. Le lenvatinib doit être suspendu pendant 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure et 2 semaines après une intervention chirurgicale mineure.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pembrolizumab. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant. Aucun test de dépistage du VIH, de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• A un diagnostic d'immunodéficience.
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif (sauf pour les patients recevant du létrozole, de l'anastrozole, de l'exémestane, du tamoxifène, du fulvestrant, du trastuzumab, des bisphosphonates, du dénosumab ou un traitement de suppression ovarienne). Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). etc.) n'est pas considéré comme une forme de système.
• Nécessite un traitement avec des corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme la dexaméthasone > 2 mg/jour ou bioéquivalent dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• A reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques, en dehors des corticostéroïdes systémiques comme décrit à la section 3.2.15, dans les trois mois suivant le début du médicament à l'étude.
• Hypersensibilité sévère (Grade 3 ou supérieur) au pembrolizumab, au lenvatinib ou à l'un de leurs excipients.
• A reçu un traitement antérieur avec tout traitement ciblant l'angiogenèse dirigée par le VEGF, tout agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur ( par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137).
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A une hémoptysie ou un saignement tumoral cliniquement significatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou participants à risque d'hémorragie grave. Le degré d'invasion/d'infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par exemple, l'artère carotide) doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur suite au traitement par le lenvatinib.
• Participants ayant > 1+ protéinurie lors du test de la bandelette urinaire à moins qu'une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative indique que la protéine urinaire est <1 g/24 heures.
• Hypertension artérielle non contrôlée (TA systolique> 140 mmHg ou TA diastolique> 90 mmHg) malgré un schéma thérapeutique antihypertenseur optimisé.
• Malabsorption gastro-intestinale, anastomose gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib.
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 480 millisecondes (ms).
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide (greffe de gros organe, greffe de cellules souches nécessitant un traitement immunosuppresseur chronique nécessaire pour prévenir le rejet de greffe).
• Aura besoin d'une intervention chirurgicale locale immédiate ou d'une radiothérapie pour les métastases cérébrales.
• Impossible de passer une IRM.
• Anomalies électrolytiques qui n'ont pas été corrigées.
• Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical au moment du dépistage.