Pembrolizumab 和 Lenvatinib 治疗软脑膜转移瘤

纳入标准：

• 参与者必须有组织学或细胞学证实的实体恶性肿瘤。
• 软脑膜转移，由以下因素确定：1) CSF 细胞学阳性，或 2) MRI 提示软脑膜转移和非典型细胞学。
• 年龄≥18岁。 由于目前没有关于派姆单抗联合乐伐替尼用于 18 岁以下参与者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
• ECOG 体能状态 ≤ 1（Karnofsky ≥70%，见附录 A）
• 参与者必须具有正常的器官和骨髓功能；所有筛选实验室应在治疗开始后 14 天内进行。

• 器官和骨髓功能的资格标准

  • 血液学

    • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/μL
    • 血小板≥100 000/μL
    • 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/La

  • 肾脏

    --- 肌酐≤1.5 × ULN 或测量或计算的 b 肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者≥30 mL/min

  • 肝脏

    • 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN
    • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（肝转移参与者≤5 × ULN）

  • 凝血

    • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 有生育能力的女性参与者应在接受首次研究药物治疗前 72 小时内进行尿妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 女性参与者如果未怀孕且未哺乳，则有资格参与，并且至少满足以下条件之一： 不是育龄妇女 (WOCBP) 或同意在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 120 天
• 男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 120 天使用本协议中详述的避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。
• 如果参与者每天服用类固醇药物，则在开始治疗前 7 天剂量必须稳定在 ≤2 mg 地塞米松（或等效物）。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在方案治疗后 14 天内接受过包括研究药物在内的既往全身抗癌治疗的参与者。 由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
• 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
• 在开始治疗之前，参与者必须已经从任何先前外科手术的毒性和/或并发症中充分恢复。 Lenvatinib 应在大手术后停用 4 周，在小手术后停用 2 周。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 由于可能与 pembrolizumab 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合条件。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要检测 HIV、乙型肝炎和丙型肝炎。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 有免疫缺陷的诊断。
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 患有正在进展或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤（接受来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、氟维司群、曲妥珠单抗、双膦酸盐、狄诺塞麦或卵巢抑制治疗的患者除外）。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全，等）不被认为是一种系统形式。
• 需要在开始治疗后 7 天内使用定义为地塞米松 >2mg/天或生物等效的高剂量全身性皮质类固醇治疗。
• 除第 3.2.15 节所述的全身性皮质类固醇外，已接受全身性免疫抑制治疗， 研究药物开始后三个月内。
• 对派姆单抗、乐伐替尼或其任何赋形剂严重过敏（3 级或更高）。
• 既往接受过任何针对 VEGF 定向血管生成的治疗、任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如，CTLA-4、OX-40、CD137）。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 在研究治疗的首次给药前 2 周内出现有临床意义的咯血或肿瘤出血。
• 出血或血栓性疾病或有严重出血风险的参与者。 由于乐伐替尼治疗后与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑主要血管（例如颈动脉）的肿瘤侵袭/浸润程度。
• 在尿液试纸测试中蛋白尿 > 1+ 的参与者，除非用于定量评估的 24 小时尿液收集表明尿蛋白 <1 g/24 小时。
• 尽管采用了优化的抗高血压药物治疗方案，但仍未控制高血压（收缩压>140 mmHg 或舒张压>90 mmHg）。
• 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况。
• 校正后的 QT (QTc) 间隔延长至 >480 毫秒 (ms)。
• 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植（大型器官移植、需要长期免疫抑制治疗以防止移植物排斥的干细胞移植）。
• 需要立即对脑转移进行局部手术或放疗。
• 无法接受 MRI。
• 尚未纠正的电解质异常。
• 显着的心血管损伤：大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗死或中风在研究药物首次给药后 6 个月内发生，或筛选时需要药物治疗的心律失常。