Pembrolizumab a lenvatinib u leptomeningeálních metastáz

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou solidní malignitu.
• Leptomeningeální metastázy, jak je určeno: 1) pozitivní cytologií CSF nebo 2) MRI svědčící pro leptomeningeální metastázy a atypickou cytologii.
• Věk ≥18 let. Protože v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití pembrolizumabu v kombinaci s lenvatinibem u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %, viz příloha A)
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně; všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.

• Kritéria způsobilosti pro funkci orgánů a kostní dřeně

  • Hematologické

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
    • Krevní destičky ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

  • Renální

    --- Kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN

  • Jaterní

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

  • Koagulace

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Účastnice ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná a nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek: Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO WOCBP, která souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu léčby dodržovat pokyny pro antikoncepci. alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v tomto protokolu, během období léčby a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
• Pokud účastník denně užívá steroidy, dávka musí být stabilní na ≤2 mg dexametazonu (nebo ekvivalentu) po dobu 7 dnů před zahájením léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří dostali předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek do 14 dnů od protokolární léčby. Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• Účastník se musí před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z jakýchkoli předchozích chirurgických zákroků. Lenvatinib by měl být držen 4 týdny po velkém chirurgickém zákroku, 2 týdny po menším chirurgickém zákroku.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• HIV-pozitivní účastníci kombinované antiretrovirové terapie nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s pembrolizumabem. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie. Není vyžadováno žádné testování na HIV, hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Má diagnózu imunodeficience.
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu (s výjimkou pacientek užívajících letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonáty, denosumab nebo ovariální supresní terapii). Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). atd.) se nepovažuje za formu systému.
• Vyžaduje léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 2 mg/den nebo bioekvivalentní do 7 dnů od zahájení léčby.
• podstoupil systémovou imunosupresivní léčbu, kromě systémových kortikosteroidů, jak je popsáno v části 3.2.15, do tří měsíců od zahájení studie léku.
• Závažná hypersenzitivita (3. nebo vyšší stupeň) na pembrolizumab, lenvatinib nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• podstoupil předchozí léčbu jakoukoli léčbou cílenou na angiogenezi řízenou VEGF, jakoukoli látkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk ( např. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• Má klinicky významnou hemoptýzu nebo krvácení z nádoru během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Krvácení nebo trombotické poruchy nebo účastníci s rizikem závažného krvácení. Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepny) by měl být zvážen kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po léčbě lenvatinibem.
• Účastníci s proteinurií > 1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je <1 g/24 hodin.
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický TK>140 mmHg nebo diastolický TK>90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
• Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
• Prodloužení opraveného intervalu QT (QTc) na >480 milisekund (ms).
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Prodělal alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu (transplantace velkých orgánů, transplantace kmenových buněk vyžadující chronickou imunosupresivní léčbu nezbytnou k prevenci rejekce štěpu).
• Bude potřebovat okamžitou místní operaci nebo ozařování mozkových metastáz.
• Nelze podstoupit MRI.
• Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny.
• Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu.