Pembrolizumabe e Lenvatinibe em Metástases Leptomeníngeas

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter malignidade sólida confirmada histológica ou citologicamente.
• Metástases leptomeníngeas, conforme determinado por: 1) citologia positiva do LCR, ou 2) ressonância magnética sugestiva de metástases leptomeníngeas e citologia atípica.
• Idade ≥18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de pembrolizumabe em combinação com lenvatinibe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A)
• Os participantes devem ter função normal de órgão e medula; todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.

• Critérios de Elegibilidade para Função de Órgãos e Medula

  • hematológica

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
    • Plaquetas ≥100 000/μL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

  • Renal

    --- Creatinina ≤1,5 ​​× ULN OU Medido ou calculadob depuração de creatinina (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

  • hepático

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)

  • Coagulação

    • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida nem amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e para pelo menos 120 dias após a última dose da medicação do estudo
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado neste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.
• Se o participante estiver tomando um medicamento esteróide diário, a dose deve ser estável em ≤ 2 mg de dexametasona (ou equivalente) por 7 dias antes do início do tratamento.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que receberam terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 14 dias após o tratamento do protocolo. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• O participante deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações de quaisquer procedimentos cirúrgicos anteriores antes de iniciar a terapia. O lenvatinibe deve ser suspenso por 4 semanas após um procedimento cirúrgico de grande porte e 2 semanas após um procedimento cirúrgico de pequeno porte.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Participantes HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pembrolizumabe. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado. Nenhum teste para HIV, Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência.
• Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo (exceto para pacientes recebendo letrozol, anastrozol, exemestano, tamoxifeno, fulvestrant, trastuzumabe, bisfosfonatos, denosumabe ou terapia de supressão ovariana). As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de sistema.
• Requer tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos definidos como dexametasona >2mg/dia ou bioequivalente dentro de 7 dias após o início da terapia.
• Recebeu tratamentos imunossupressores sistêmicos, além de corticosteroides sistêmicos conforme descrito na Seção 3.2.15, dentro de três meses após o início do medicamento do estudo.
• Hipersensibilidade grave (grau 3 ou superior) a pembrolizumabe, lenvatinibe ou qualquer um de seus excipientes.
• Recebeu tratamento anterior com qualquer tratamento direcionado à angiogênese dirigida por VEGF, qualquer agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório ( por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou participantes em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (por exemplo, artéria carótida) deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
• Participantes com proteinúria > 1+ no teste de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é <1 g/24 horas.
• Hipertensão não controlada (PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) apesar de um esquema otimizado de medicação anti-hipertensiva.
• Má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para >480 milissegundos (ms).
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Teve um transplante de tecido/órgão sólido alogênico (transplantes de órgãos grandes, transplante de células-tronco que requerem terapia imunossupressora crônica necessária para prevenir a rejeição do enxerto).
• Vai precisar de cirurgia local imediata ou radiação para metástases cerebrais.
• Incapaz de submeter-se a ressonância magnética.
• Anormalidades eletrolíticas que não foram corrigidas.
• Insuficiência cardiovascular significativa: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem.