Pembrolizumab og lenvatinib i leptomeningeale metastaser

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet solid malignitet.
• Leptomeningeale metastaser, bestemt av: 1) positiv CSF-cytologi, eller 2) MR som tyder på leptomeningeale metastaser og atypisk cytologi.
• Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av pembrolizumab i kombinasjon med lenvatinib hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %, se vedlegg A)
• Deltakerne må ha normal organ- og margfunksjon; alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart.

• Kvalifikasjonskriterier for organ- og margfunksjon

  • Hematologisk

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL
    • Blodplater ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

  • Nyre

    --- Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER Målt eller beregnetb kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN

  • Hepatisk

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)

  • Koagulasjon

    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinnelige deltakere i fertil alder bør ha en negativ uringraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid og ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder: Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperioden og for minst 120 dager etter siste dose med studiemedisin
• En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon som beskrevet i denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.
• Hvis deltakeren bruker en daglig steroidmedisin, må dosen være stabil på ≤2 mg deksametason (eller tilsvarende) i 7 dager før behandlingsstart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som tidligere har mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 14 dager etter protokollbehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
• Deltakeren må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra tidligere kirurgiske prosedyrer før behandlingsstart. Lenvatinib bør holdes i 4 uker etter et større kirurgisk inngrep, 2 uker etter et mindre kirurgisk inngrep.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med pembrolizumab. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert. Ingen testing for HIV, Hepatitt B og Hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Har diagnosen immunsvikt.
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling (bortsett fra pasienter som får letrozol, anastrozol, exemestan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonater, denosumab eller ovariesuppresjonsbehandling). Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) regnes ikke som en form for system.
• Krever behandling med høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason >2mg/dag eller bioekvivalent innen 7 dager etter behandlingsstart.
• Har mottatt systemisk immunsuppressiv behandling, bortsett fra systemiske kortikosteroider som beskrevet i avsnitt 3.2.15, innen tre måneder etter oppstart av studiemedikamentet.
• Alvorlig overfølsomhet (grad 3 eller høyere) overfor pembrolizumab, lenvatinib eller noen av deres hjelpestoffer.
• Har mottatt tidligere behandling med en hvilken som helst behandling rettet mot VEGF-rettet angiogenese, et hvilket som helst anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 middel, eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor ( f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har klinisk signifikant hemoptyse eller tumorblødning innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Blødning eller trombotiske lidelser eller deltakere med risiko for alvorlig blødning. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodkar (f.eks. halspulsåren) bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.
• Deltakere som har > 1+ proteinuri ved urinprøvestikk med mindre en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering indikerer at urinproteinet er <1 g/24 timer.
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk BP>140 mmHg eller diastolisk BP>90 mmHg) til tross for et optimalisert regime med antihypertensiv medisin.
• Gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
• Forlengelse av korrigert QT (QTc) intervall til >480 millisekunder (ms).
• Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Har hatt en allogen vev/fast organtransplantasjon (store organtransplantasjoner, stamcelletransplantasjon som krever kronisk immunsuppressiv terapi nødvendig for å forhindre transplantatavstøtning).
• Vil trenge øyeblikkelig lokal kirurgi eller stråling for hjernemetastaser.
• Kan ikke gjennomgå MR.
• Elektrolyttavvik som ikke er korrigert.
• Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling ved screening.