Pembrolizumab und Lenvatinib bei leptomeningealen Metastasen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte solide Malignität haben.
• Leptomeningeale Metastasen, bestimmt durch: 1) positive Liquorzytologie oder 2) MRT, die auf leptomeningeale Metastasen und atypische Zytologie hinweisen.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei Teilnehmern unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %, siehe Anhang A)
• Die Teilnehmer müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen; Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

• Zulassungskriterien für Organ- und Knochenmarksfunktion

  • Hämatologische

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μL
    • Blutplättchen ≥100.000/μL
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dL oder ≥5,6 mmol/La

  • Nieren

    --- Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >1,5 × institutioneller ULN

  • Leber

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

  • Koagulation

    • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist und nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER eine WOCBP, die sich bereit erklärt, die Verhütungsempfehlungen während des Behandlungszeitraums und darüber hinaus zu befolgen mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation
• Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung wie in diesem Protokoll beschrieben anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Samenzellen zu spenden.
• Wenn der Teilnehmer täglich ein Steroidmedikament einnimmt, muss die Dosis vor Beginn der Behandlung 7 Tage lang stabil bei ≤2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) liegen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen nach der Protokollbehandlung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten haben. Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
• Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
• Der Teilnehmer muss sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen früherer chirurgischer Eingriffe erholt haben. Nach einem größeren chirurgischen Eingriff sollte die Behandlung mit Lenvatinib 4 Wochen lang und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff 2 Wochen lang eingenommen werden.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• HIV-positive Teilnehmer, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pembrolizumab nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Teilnehmern, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt. Es sind keine Tests auf HIV, Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, sofern dies nicht von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben wird.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert (außer bei Patienten, die Letrozol, Anastrozol, Exemestan, Tamoxifen, Fulvestrant, Trastuzumab, Bisphosphonate, Denosumab oder eine Therapie zur Unterdrückung der Eierstöcke erhalten). Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, usw.) gilt nicht als Systemform.
• Erfordert eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason >2 mg/Tag oder bioäquivalent, innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Therapie.
• Hat neben systemischen Kortikosteroiden, wie in Abschnitt 3.2.15 beschrieben, auch systemische immunsuppressive Behandlungen erhalten, innerhalb von drei Monaten nach Beginn der Studienmedikation.
• Schwere Überempfindlichkeit (Grad 3 oder höher) gegen Pembrolizumab, Lenvatinib oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Wurde zuvor mit einer Behandlung behandelt, die auf die VEGF-gesteuerte Angiogenese abzielt, mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist ( z. B. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung.
• Blutungs- oder Thrombosestörungen oder Teilnehmer mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration wichtiger Blutgefäße (z. B. Halsschlagader) sollte berücksichtigt werden, da nach der Lenvatinib-Therapie das potenzielle Risiko einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose besteht.
• Teilnehmer mit > 1+ Proteinurie beim Urintest mit dem Teststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung zeigt, dass das Urinprotein <1 g/24 Stunden beträgt.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz einer optimierten blutdrucksenkenden Medikation.
• Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) auf >480 Millisekunden (ms).
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Hatte eine allogene Gewebe-/solide Organtransplantation (große Organtransplantationen, Stammzelltransplantation, die eine chronische immunsuppressive Therapie erfordert, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern).
• Bei Hirnmetastasen ist eine sofortige lokale Operation oder Bestrahlung erforderlich.
• Eine MRT-Untersuchung ist nicht möglich.
• Elektrolytanomalien, die nicht korrigiert wurden.
• Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die beim Screening eine medizinische Behandlung erfordern.