Pembrolizumab en lenvatinib bij leptomeningeale metastasen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde solide maligniteit hebben.
• Leptomeningeale metastasen, zoals bepaald door: 1) positieve CSF-cytologie, of 2) MRI die wijst op leptomeningeale metastasen en atypische cytologie.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van pembrolizumab in combinatie met lenvatinib bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• ECOG prestatiestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥70%, zie bijlage A)
• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben; alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

• Geschiktheidscriteria voor orgaan- en mergfunctie

  • Hematologisch

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL
    • Bloedplaatjes ≥100 000/μL
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/la

  • Nier

    --- Creatinine ≤1,5 ​​× ULN OF Gemeten of berekendb creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN

  • lever

    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
    • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)

  • Coagulatie

    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie een negatieve urine-zwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is en geen borstvoeding geeft, en als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelperiode en voor ten minste 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie
• Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren.
• Als de deelnemer dagelijks steroïde medicatie gebruikt, moet de dosis stabiel zijn op ≤2 mg dexamethason (of equivalent) gedurende 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die binnen 14 dagen na protocolbehandeling eerdere systemische antikankertherapie hebben gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• De deelnemer moet voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van eerdere chirurgische ingrepen voorafgaand aan het starten van de therapie. Lenvatinib moet 4 weken worden aangehouden na een grote chirurgische ingreep en 2 weken na een kleine chirurgische ingreep.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• HIV-positieve deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pembrolizumab. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen. Testen op HIV, Hepatitis B en Hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist (behalve voor patiënten die letrozol, anastrozol, exemestaan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonaten, denosumab of ovariële suppressietherapie krijgen). Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). etc.) wordt niet beschouwd als een vorm van systeem.
• Vereist behandeling met hoge doses systemische corticosteroïden gedefinieerd als dexamethason >2 mg/dag of bio-equivalent binnen 7 dagen na aanvang van de therapie.
• Heeft systemische immunosuppressieve behandelingen ondergaan, naast systemische corticosteroïden zoals beschreven in rubriek 3.2.15, binnen drie maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Ernstige overgevoeligheid (graad 3 of hoger) voor pembrolizumab, lenvatinib of een van hun hulpstoffen.
• eerder is behandeld met een behandeling gericht op VEGF-gerichte angiogenese, een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor ( bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
• Heeft klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Bloedingen of trombotische aandoeningen of deelnemers die risico lopen op ernstige bloedingen. Er moet rekening worden gehouden met de mate van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. halsslagader) vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen die samenhangen met het krimpen/necrose van de tumor na behandeling met lenvatinib.
• Deelnemers met > 1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten, tenzij een 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling aangeeft dat het urine-eiwit <1 g/24 uur is.
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk> 140 mmHg of diastolische bloeddruk> 90 mmHg) ondanks een geoptimaliseerd regime van antihypertensiva.
• Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
• Verlenging van het gecorrigeerde QT (QTc)-interval tot >480 milliseconden (ms).
• Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie ondergaan (transplantaten van grote organen, stamceltransplantatie waarvoor chronische immunosuppressieve therapie nodig is om afstoting van het transplantaat te voorkomen).
• Heeft onmiddellijke lokale chirurgie of bestraling nodig voor hersenmetastasen.
• MRI niet kunnen ondergaan.
• Elektrolytafwijkingen die niet zijn gecorrigeerd.
• Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen bij de screening.