Pembrolitsumabi ja lenvatinibi leptomeningeaalisissa metastaaseissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteä pahanlaatuisuus.
• Leptomeningeaaliset etäpesäkkeet määritettynä: 1) positiivisella CSF-sytologialla tai 2) MRI:llä, joka viittaa leptomeningeaalisiin etäpesäkkeisiin ja epätyypilliseen sytologiaan.
• Ikä ≥18 vuotta. Koska pembrolitsumabin ja lenvatinibin yhdistelmäkäytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1 (Karnofsky ≥70 %, katso liite A)
• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta; kaikki seulontalaboratoriot tulee tehdä 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

• Elin- ja luuydintoimintojen kelpoisuusvaatimukset

  • Hematologinen

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL
    • Verihiutaleet ≥100 000/μl
    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La

  • Munuaiset

    --- Kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI Mitattu tai laskettu b kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN

  • Maksa

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)

  • Koagulaatio

    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla tulee olla negatiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana eikä imetä, ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy: Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoidon aikana ja vähintään 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tässä protokollassa kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
• Jos osallistuja käyttää päivittäistä steroidilääkitystä, annoksen on oltava vakaa ≤ 2 mg deksametasonia (tai vastaavaa) 7 päivää ennen hoidon aloittamista.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 14 päivän kuluessa protokollahoidosta. Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ 1. asteeseen tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.
• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
• Osallistujan on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista kaikista aikaisemmista kirurgisista toimenpiteistä ennen hoidon aloittamista. Lenvatinibia tulee säilyttää 4 viikkoa suuren kirurgisen toimenpiteen jälkeen ja 2 viikkoa pienestä kirurgisesta toimenpiteestä.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska pembrolitsumabin kanssa voi esiintyä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa. HIV-, B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Hänellä on diagnoosi immuunipuutos.
• Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA [laadullinen]) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on tiedossa jokin muu pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa (lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat letrotsolia, anastrotsolia, eksemestaania, tamoksifeenia, fulvestranttia, trastutsumabia, bisfosfonaatteja, denosumabia tai munasarjojen suppressiohoitoa). Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan, jne.) ei pidetä järjestelmän muotona.
• Vaatii hoitoa suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 2 mg/vrk tai bioekvivalentiksi 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
• on saanut systeemisiä immunosuppressiivisia hoitoja lukuun ottamatta kohdassa 3.2.15 kuvattuja systeemisiä kortikosteroideja, kolmen kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
• Vaikea yliherkkyys (aste 3 tai korkeampi) pembrolitsumabille, lenvatinibille tai jollekin niiden apuaineelle.
• on saanut aikaisempaa hoitoa millä tahansa hoidolla, joka kohdistuu VEGF:n ohjaamaan angiogeneesiin, millä tahansa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin ( esim. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Hänellä on kliinisesti merkittävä hemoptysis tai kasvainverenvuoto 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai osallistujat, joilla on vakava verenvuotoriski. Kasvaimen invaasion/infiltraation aste suuriin verisuoniin (esim. kaulavaltimoon) tulee ottaa huomioon, koska lenvatinibihoidon jälkeen voi olla vakava verenvuoto, joka liittyy kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin.
• Osallistujat, joilla on > 1+ proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, ellei 24 tunnin virtsankeruu kvantitatiivista arviointia varten osoita, että virtsan proteiini on <1 g/24 tuntia.
• Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg) optimoidusta verenpainelääkitysohjelmasta huolimatta.
• Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
• Korjatun QT-ajan (QTc) pidentäminen > 480 millisekuntiin (ms).
• Vakava parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elin (suuret elinsiirrot, kantasolusiirto, joka vaatii kroonista immunosuppressanttihoitoa, joka on välttämätön siirteen hylkimisen estämiseksi).
• Tarvitaan välitöntä paikallista leikkausta tai sädehoitoa aivoetastaasien vuoksi.
• Ei voida tehdä magneettikuvausta.
• Elektrolyyttihäiriöt, joita ei ole korjattu.
• Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa seulonnassa.