Pembrolizumab y lenvatinib en metástasis leptomeníngeas

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener una malignidad sólida confirmada histológica o citológicamente.
• Metástasis leptomeníngeas, determinadas por: 1) citología positiva del LCR, o 2) resonancia magnética sugestiva de metástasis leptomeníngeas y citología atípica.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de pembrolizumab en combinación con lenvatinib en participantes <18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥70 %, consulte el Apéndice A)
• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula; todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

• Criterios de elegibilidad para función de órganos y médula

  • Hematológico

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
    • Plaquetas ≥100 000/μL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

  • Renal

    --- Creatinina ≤1,5 ​​× LSN O aclaramiento de creatinina medido o calculadob (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional

  • Hepático

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas)

  • Coagulación

    • Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y por al menos 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio
• Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• Si el participante toma un medicamento esteroide diario, la dosis debe ser estable en ≤2 mg de dexametasona (o equivalente) durante 7 días antes del inicio del tratamiento.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido terapia anticancerosa sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de los 14 días posteriores al tratamiento del protocolo. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• El participante debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de cualquier procedimiento quirúrgico previo antes de comenzar la terapia. Lenvatinib debe suspenderse durante 4 semanas después de un procedimiento quirúrgico mayor, 2 semanas después de un procedimiento quirúrgico menor.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pembrolizumab. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento de supresión de la médula. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado. No se requieren pruebas de VIH, Hepatitis B y Hepatitis C a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo (excepto para pacientes que reciben letrozol, anastrozol, exemestano, tamoxifeno, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonatos, denosumab o terapia de supresión ovárica). Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria etc.) no se considera una forma de sistema.
• Requiere tratamiento con dosis altas de corticosteroides sistémicos definidos como dexametasona > 2 mg/día o bioequivalente dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia.
• Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de corticosteroides sistémicos como se describe en la Sección 3.2.15, dentro de los tres meses del inicio del fármaco del estudio.
• Hipersensibilidad grave (Grado 3 o superior) a pembrolizumab, lenvatinib o cualquiera de sus excipientes.
• Ha recibido tratamiento previo con cualquier tratamiento dirigido a la angiogénesis dirigida por VEGF, cualquier agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor ( por ejemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Trastornos hemorrágicos o trombóticos o participantes con riesgo de hemorragia grave. Se debe considerar el grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. ej., arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
• Participantes con proteinuria > 1+ en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es < 1 g/24 horas.
• Hipertensión no controlada (TA sistólica > 140 mmHg o PA diastólica > 90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
• Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a >480 milisegundos (ms).
• Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido (trasplantes de órganos grandes, trasplante de células madre que requieren terapia inmunosupresora crónica necesaria para prevenir el rechazo del injerto).
• Necesitará cirugía local inmediata o radiación para las metástasis cerebrales.
• No se puede someter a una resonancia magnética.
• Anomalías electrolíticas que no han sido corregidas.
• Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la selección.