HX008 Plus kemoterápia VS Pembrolizumab Plus kemoterápia, mint az első vonalbeli kezelés előrehaladott vagy áttétes, nem laphámos, nem kissejtes tüdőrákban szenvedőknél

Bevételi kritériumok:

• Megértette és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.
• Életkor ≥ 18 év, férfi vagy nő.
• Szövettani vagy citológiailag megerősített IV. stádiumú (M1a vagy M1b-AJCC 7. kiadás) nem laphám NSCLC diagnózisa van.
• Előrehaladott/metasztatikus NSCLC-jük miatt nem részesültek előzetes szisztémás kezelésben. Az adjuváns vagy neoadjuváns terápiában részesült alanyok jogosultak arra, hogy az adjuváns/neoadjuváns terápiát legalább 12 hónappal az áttétes betegség kialakulása előtt befejezték.
• Meg kell győződni arról, hogy az EGFR vagy az ALK által irányított terápia nem javallt.
• Legyen legalább egy mérhető léziója a RECIST1.1 szerint. A korábban besugárzott területeken található elváltozások célléziónak tekinthetők, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták. Ha más területeken is vannak mérhető elváltozások, akkor a korábban besugárzott területek elváltozásait nem célelváltozásnak kell tekinteni.
• A PD-L1 státusz meghatározásához a biopszia előtt olyan helyekről származó daganatszövetet szolgáltattak, amelyet a randomizálás előtt nem sugároztak be. A formalinnal rögzített minták előnyben részesítendők, ha az alanynál metasztatikus betegséget diagnosztizáltak. Az adjuváns/neoadjuváns kemoterápia megkezdése előtt vett biopsziák megengedettek, ha a közelmúltban végzett biopszia nem kivitelezhető.
• Várható élettartam ≥ 3 hónap.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma alapján 0 vagy 1 teljesítményszinttel kell rendelkeznie.

• A következő laboratóriumi értékek szerint megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie:

  1. Vérrutin: szérumalbumin ≥2,5g/dl; abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×10^9/L; míg a vérsejtszám (WBC) ≥3×10^9/L; vérlemezkeszám (PLT) ≥100×10^9/L; hemoglobin (HGB) ≥90 g/l (vértranszfúzió nélkül a beiratkozást megelőző 4 héten belül);
  2. Vesefunkció: kreatinin-clearance (CrCl) ≥50 ml/perc;
  3. Májfunkció: A májmetasztázisokkal nem rendelkező betegeknek alanin-aminotranszferázra (ALT) és aszpartát-aminotranszferázra (AST) ≤2,5 × ULN szükséges. Májáttétben szenvedő betegeknél: ALT és AST≤5×ULN szükséges. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5xULN vagy direkt bilirubin ≤ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje >1,5xULN;
  4. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül; VAGY aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap.
• Ha fogamzóképes korú nő, a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• Ha fogamzóképes korú nő, legyen hajlandó megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazni a 4.3 szakaszban – Fogamzásgátlás, a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig vagy a kemoterápiás szerek utolsó adagja után 180 napig, jegyzőkönyvben meghatározott. Ha férfi alanynak női partnere(i) van fogamzóképes korban, bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a 4.3-Fogamzásgátlás szakaszban leírtak szerint, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó vizsgálati adag után 120 napig. a kemoterápiás szerek utolsó adagját követő 180 napon belül, a protokollban meghatározottak szerint. A terhes partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk az óvszer használatába; a várandós partnernek nincs szükség további fogamzásgátlási módszerre.

Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

Kizárási kritériumok:

Az alanyt ki kell zárni a vizsgálatból, ha:

• Túlnyomórészt laphámsejtes szövettani NSCLC-je van. A vegyes daganatokat az uralkodó sejttípus szerint osztályozzuk; ha kis sejtes elemek vannak jelen, az alany nem jogosult.

• A próbakezelés első adagja előtt:

  1. Korábban szisztémás citotoxikus kemoterápiában vagy más daganatellenes kezelésben (pl. erlotinib, krizotinib, cetuximab) részesült metasztatikus betegség miatt
  2. A próbakezelés első adagja előtt 3 héten belül nagy műtéten esett át
  3. Részt vett más klinikai vizsgálatban az első adag beadását megelőző 4 héten belül
  4. 30 Gy feletti sugárkezelésben részesült a tüdőben az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül
  5. A palliatív sugárterápia az első adagot megelőző 7 napon belül befejeződött
  6. Élő vírus elleni védőoltást kapott az első adag beadását megelőző 30 napon belül. A szezonális influenza elleni védőoltások, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek.
• Klinikailag aktív diverticulitis, intraabdominalis tályog, GI obstrukció, peritoneális carcinomatosis van.
• Más rosszindulatú daganatokban szenvedett az elmúlt 5 évben, kivéve azokat, amelyeknél alacsony az áttétképződés és a halálozás kockázata (5 éves túlélési arány > 90%), például bőr bazálissejtes karcinómában, laphámsejtes karcinómában és in situ méhnyakrákban, ill. más régiókban, amelyeket megfelelően kezeltek.
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy klinikailag stabilak legalább 2 hétig, és nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre, és 3 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt nem szedik a szteroidokat. E definíció szerint stabil agyi metasztázisokat kell megállapítani a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Azok az alanyok, akiknek ismert, kezeletlen, tünetmentes agyi metasztázisai vannak (azaz nincsenek neurológiai tünetek, nem igényelnek kortikoszteroidokat, nincs vagy minimális a környező ödéma, és nincs 1,5 cm-nél nagyobb elváltozás), de rendszeres agyi képalkotást igényelnek a betegség helyeként.
• Ismert, hogy érzékeny makromolekuláris hatóanyagokra vagy a ciszplatin, karboplatin vagy pemetrexed bármely összetevőjére.
• Korábban szerv- vagy őssejt-transzplantációja volt.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának.

• Szisztémás kortikoszteroidokat (napi számított dózis >10 mg prednizon) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszert kapott a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 14 napon belül, kivéve:

  1. Orrspray, inhalációs vagy egyéb helyi glükokortikoidok.
  2. A glükokortikoidok rövid távú (≤ 7 nap) alkalmazása allergiás reakciók megelőzésére vagy nem autoimmun betegségek terápiás gyógyszerére.
• Krónikus szisztémás szteroidokat szed. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat asztmában szenvedő alanyokat, akiknél hörgőtágítók, inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség.
• Nem képes megszakítani az aszpirin vagy más nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) szedését, kivéve a napi 1,3 g-os aszpirin adagját, 5 napig (hosszan ható szerek, például piroxikám esetében 8 nap).
• Nem tud vagy nem hajlandó folsavat vagy B12-vitamint szedni.
• Bármilyen anti-PD-1, PD-L1 vagy PD-L2 szerrel vagy más immunszabályozó receptorokat vagy mechanizmusokat célzó antitesttel korábban kezelt. Ilyen antitestek például (de nem kizárólagosan) az IDO, PD-L1, IL-2R, GITR elleni antitestek.
• Súlyos aktív fertőzése van a vizsgált gyógyszer első beadása előtt, és a vizsgáló véleménye szerint nem feltétlenül szolgálja az alany legjobb érdekét a részvétel.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) kórtörténete (ismert HIV 1/2 antitest pozitív).
• Aktív hepatitis B vagy C ismert. Az aktív hepatitis B ismert pozitív HBsAg-eredményként definiálható. Az aktív hepatitis C-t az ismert pozitív Hep C Ab eredmény és az ismert kvantitatív HCV RNS eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa. Azok, akiknél a HBV DNS vírusterhelése vagy kópiaszáma alacsonyabb, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa, vagy HCV RNS negatív a megfelelő kezelés után, alkalmasak.
• Ismert pszichiátriai vagy mentális rendellenességei, mint például epilepszia, demencia, vagy ismerten rendszeresen használ valamilyen tiltott kábítószert, vagy a közelmúltban (az elmúlt egy éven belül) olyan kábítószerrel való visszaélésben (beleértve az alkoholt is) szenvedett, amely megzavarná az együttműködést a próba.
• Tüneti ascites vagy pleurális folyadékgyülem van. Az a vizsgálati alany, aki klinikailag stabil az ilyen állapotok kezelését követően (beleértve a terápiás paracentézist is), jogosult.
• Korábban nem fertőző tüdőgyulladása volt, amely szteroidokat vagy aktív intersticiális tüdőgyulladást igényelt. Egyéb közepesen súlyos és súlyos tüdőbetegségek, amelyek megzavarhatják a vizsgálati gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését, vagy súlyosan befolyásolhatják a légzésfunkciót, például idiopátiás tüdőfibrózis, organikus tüdőgyulladás / bronchiolitis obliterans stb. (kivéve a sugárkezelés által kiváltott helyi tüdőgyulladást).
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik vagy gyermeket szül.
• Aktív tuberkulózisban szenved.
• Ellenőrizetlen szisztémás betegségei vannak, például szív- és agyi érrendszeri betegségei, cukorbetegsége, magas vérnyomása stb.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez.