Kosárpróba a Niraparib és Dostarlimab kombináció hatékonyságának és biztonságosságának feltárása (NIRADO)

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év.
• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt progresszív áttétes vagy visszatérő szolid tumorral kell rendelkezniük (az alábbiakban az egyes daganattípusoknál meghatározottak szerint). A diagnózist patológiai jelentésben kell feltüntetni, és a vizsgálóorvosnak meg kell erősítenie.
• A betegség progressziójának bizonyítéka a vizsgálatba való belépés előtt.
• A vizsgálatba való beiratkozáshoz csak az alábbiakban leírt daganattípusok és beállítások megengedettek:

4.1 – 1. A-E kohorsz: DNS-javítási hiány, amelyet a következő gének legalább egyikében definiált bi-allél funkcióvesztés (mutáció és/vagy deléció) jelent: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 – 1A kohorsz: Urotheliális hólyagrák

• A betegeknek legalább egy sorozat platinaalapú szisztémás terápiában kell részesülniük. A metasztatikus betegség korábbi szisztémás terápiájából legfeljebb 3 sor megengedett.

  • A platinaalapú adjuváns/neoadjuváns kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belüli relapszus első vonalbeli terápiának minősül.
  • Korábbi adjuváns/neoadjuváns kemoterápia megengedett, ha az első vonalbeli terápia megkezdése előtt több mint 6 hónappal fejeződött be.
  • A betegeknek platinaérzékeny betegségben kell szenvedniük, mint olyan betegséget, amely legalább részleges választ ér el az utolsó platina kemoterápiás sorozat után, és a betegnek az utolsó kemoterápiás ciklust követően legalább 3 hónappal előrehaladottnak kell lennie.
• Az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 egy vonalának korábbi expozíciója megengedett, kivéve, ha az immunterápia során hiperprogresszió (6. függelék) történt 4.1.2- 1B kohorsz: gyomor- vagy gasztro-nyelőcső csomóponti adenokarcinóma
• Áttétes vagy visszatérő gyomor- vagy gasztro-nyelőcső-csatlakozási adenokarcinóma, amely legalább 1 és legfeljebb 2 korábbi kezelést követően, képalkotó módszerekkel előrehaladott.
• Az adjuváns/neoadjuváns kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belüli visszaesés első vonalbeli terápiának minősül.
• Korábbi adjuváns/neoadjuváns kemoterápia megengedett, ha az első vonalbeli terápia megkezdése előtt több mint 6 hónappal fejeződött be.
• A HER2-pozitív és -negatív amplifikált betegek egyaránt részt vehetnek ebben a vizsgálatban.
• A HER2-pozitív gyomorrákban szenvedő betegeknek trastuzumab-tartalmú kezelést kell kapniuk a vizsgálatba való belépés előtt.
• Az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 korábbi expozíció nem megengedett 4.1.3- 1C kohorsz: Fej- és nyakrák
• Szövettani vagy citológiailag igazolt fej-nyaki karcinóma.
• Az alanyok a HPV-státusztól függetlenül jogosultak
• Az adjuváns/neoadjuváns kemoterápia vagy kemoradioterápia befejezését követő 6 hónapon belüli visszaesés első vonalbeli terápiának minősül
• Korábbi platina alapú terápia esetén a tumor progressziója vagy kiújulása a platina alapú kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül nem megengedett.
• Korábbi expozíció egy sor anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 vegyülettel megengedett, kivéve, ha az immunterápia során hiperprogresszió (6. függelék) következett be.
• A betegeknek legalább egy korábbi terápiát kell kapniuk előrehaladott/metasztatikus állapotban
• A metasztatikus betegség korábbi szisztémás terápiája legfeljebb 2 sor megengedett.

4.1.4- 1D kohorsz: Epeúti rák

• Szövettani vagy citológiailag igazolt epeúti karcinóma, amely legalább 1 és maximum 2 korábbi kezelést követően, képalkotó módszerekkel előrehaladott.
• Az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 korábbi expozíció nem megengedett 4.1.5- 1E kohorsz Egyéb
• Bármilyen szövettani vizsgálat, kivéve a mellrákot, a prosztatarákot vagy a savós petefészekrákot (7. függelék).
• Az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 egy vonalának korábbi expozíciója megengedett, kivéve, ha az immunterápia során hiperprogresszió (6. függelék) következett be. 4.2 - 2. kohorsz: Platina-érzékeny uroteliális hólyagrák
• A betegeknek legalább egy sorozat platinaalapú szisztémás terápiában kell részesülniük. A metasztatikus betegség korábbi szisztémás terápiájából legfeljebb 3 sor megengedett.
• A platinaérzékeny betegség olyan betegség, amely legalább részleges választ ért el az utolsó platina kemoterápiás sorozat után, és legalább 3 hónappal az utolsó kemoterápiás ciklus után progressziót mutat.
• A platinaalapú adjuváns/neoadjuváns kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belüli relapszus első vonalbeli terápiának minősül.
• Korábbi adjuváns/neoadjuváns kemoterápia megengedett, ha az első vonalbeli terápia megkezdése előtt több mint 6 hónappal fejeződött be.
• Az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 egy vonalának korábbi expozíciója megengedett, kivéve, ha az immunterápia során hiperprogresszió (6. függelék) történt 4.3 - 3. kohorsz: Tiszta sejtes vesesejtes karcinóma
• A betegeknek legalább egy sor korábbi terápiát kell kapniuk. Legfeljebb 4 korábbi terápiasor megengedett.
• A betegeknek anti-PD-1-et (vagy anti-PD-L1-et) kell kapniuk egy anti-CTLA-4-gyel vagy egy antiangiogén szerrel és egy antiangiogén szerrel kombinálva.
• Az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 egy vonalának korábbi expozíciója megengedett, kivéve, ha az immunterápia során hiperprogresszió (6. függelék) történt.
• Reprezentatív archív formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorminták paraffinblokkban (előnyös) vagy 20 (ideális esetben) frissen vágott és festetlen tárgylemez, a kapcsolódó patológiai jelentéssel, kiegészítő vizsgálatokhoz és/vagy központi teszteléshez. Ha 20-nál kevesebb dia áll rendelkezésre, a felvételt meg kell beszélni a koordináló vizsgálóval. Minden esetben ösztönözzük a legutóbbi tumorblokk vagy biopszia helyreállítását.

Az 1A–E kohorsz esetén:

• A helyi teszteléssel már azonosított DNS-javító génmutációban szenvedő betegek esetében a mutációs vizsgálatot kevesebb mint egy évvel a vizsgálatba való bevonás előtt kell elvégezni (pl. tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírása). A tumorblokk meg kell, hogy egyezzen az eredeti vizsgálathoz használt blokkal. Ha nem áll rendelkezésre archív szövet, biztosítani kell a friss tumorbiopszia kivitelezhetőségét a kiinduláskor, és meg kell erősíteni a mutációt az adott szöveten. Csak a magtűből, lyukasztásból vagy kimetszésből származó biopsziás mintavételből származó szövetet fogadunk el. Más módszerek, mint például a finom tűs aspiráció, a fogmosás, a csontszövet vagy az öblítés minták nem elfogadhatók.

• Azoknál a betegeknél, akiknek szövetét a Gustave Roussy DNS-javító génpanel fogja értékelni, eredeti vagy újabb tumorblokkok használhatók.

  • Legalább egy korábban nem besugárzott lézió, amely a RECIST v1.1 szerint mérhető ≥10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) ) és alkalmas ismételt értékelésre.
  • A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a standard ellátásnak megfelelően, vagy nem jogosultak hatékony standard terápiára
  • Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményének státusza 0 vagy 1, a regisztráció dátumától való romlás nélkül.
  • A becsült élettartam több mint 12 hét.
  • Megfelelő hematológiai és szervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 3 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg (0. ciklus, 1. nap):
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/μL (granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül a ciklus 0. napján, 1. napon belül 2 héten belül).
  • Limfocitaszám ≥ 500/μL.
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL (vérlemezke-transzfúzió nélkül a 0. ciklus előtti 2 héten belül, 1. nap).
  • Hemoglobin ≥ 9g/dl (a betegek nem kaphatnak vörösvértest-transzfúziót, illetve nem részesülhetnek eritropoetikus kezelésben, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak).
  • Az összbilirubin ≤ 1,5 ULN (dokumentált/gyanús Gilbert-kórral vagy májmetasztázisokkal rendelkező alanyok bilirubinszintje ≤ 3 × ULN).
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy ≤ 5-szerese a normálérték felső határának májérintettség esetén.
  • Albumin ≥ 28g/L.
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc (Cockroft és Gault képlete szerint).
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; terápiás véralvadásgátló kezelésben (például kis molekulatömegű heparinban vagy warfarinban) részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.
  • A fogamzóképes korú nőknél az első vizsgálati kezelés beadása előtt 14 napon belül negatív szérum β-HCG terhességi tesztet kell végezni.
  • A fogamzóképes korú, szexuálisan aktív nőknek bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, kiegészítve egy barrier módszerrel, vagy tartózkodniuk kell a szexuális tevékenységtől a vizsgálat alatt és az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 180 napig.
  • A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem szoptat a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig.
  • A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem ad vért a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig.
  • A szexuálisan aktív férfi betegeknek bele kell egyezniük az óvszer használatába a vizsgálat során és az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 180 napig. Ezenkívül javasolt a fogamzóképes partner nőknek ugyanennyi ideig rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni.
  • A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az írásos beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen protokollspecifikus eljárást végrehajtana.
  • A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.
  • A betegeknek egy társadalombiztosítási rendszerhez kell tartozniuk, vagy egy azzal egyenértékű rendszer kedvezményezettjeinek kell lenniük.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel egyidejűleg és/vagy az elmúlt 4 hét során (kivéve a megfigyeléses vagy nem intervenciós klinikai vizsgálatokat).
2. A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) beérkezése 28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, vagy a gyógyszer öt felezési ideje az előző ügynök, amelyik a rövidebb.
3. A résztvevő a csontvelő >20%-át felölelő sugárkezelésben részesült a 0. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap; vagy bármilyen sugárterápia a 0. ciklust megelőző 1 héten belül, 1. nap.

4. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében a 0. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve:

   • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
   • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
   • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül (pl. méhnyak in situ carcinoma, lokalizált prosztatarák sebészileg gyógyító szándékkal, in situ ductalis carcinoma műtétileg gyógyító szándékkal).

5. Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és daganatellenes nekrózis faktorokat) a 0. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres szükségletek várható ideje alatt a próba:

   o Krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén inhalációs kortikoszteroidok, ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegeknél mineralokortikoidok, mellékvesekéreg-elégtelenség esetén kis dózisú kiegészítő kortikoszteroidok, bőrbetegségek esetén helyi szteroidok alkalmazása megengedett.

6. Korábbi kezelésekből származó akut toxicitások, amelyek nem enyhültek ≤ 1-es fokozatra, az alopecia kivételével.
7. Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, megoldatlan irAE.
8. A résztvevő nem részesülhet vérlemezke-transzfúzióban ≤ 4 héttel a 0. ciklus 1. napja előtt.
9. A résztvevők nem kaphatnak telepstimuláló faktorokat (pl. granulocita telep-stimuláló faktort, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktort vagy rekombináns eritropoetint) a 0. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül.
10. A résztvevőnek bármilyen ismert 3. vagy 4. fokozatú vérszegénysége, neutropenia vagy thrombocytopenia volt korábbi kemoterápia következtében, amely több mint 4 hétig fennállt, és a legutóbbi kezeléssel volt összefüggésben.
11. A résztvevőnek nem lehet ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML) anamnézisében.
12. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
13. Ismert túlérzékenység vagy allergia a kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy a TSR-042 készítmény bármely összetevőjével, vagy a niraparibbal vagy összetevőivel szemben.

14. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, anti-foszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma, többszörös szklerózis, vasculitis vagy glomerulonephritis.

    • Stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont szedő autoimmun hypothyreosisban szenvedő betegek jogosultak.
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak.
15. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa).
16. Intersticiális tüdőbetegség, idiopátiás tüdőfibrózis, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, tüdőgyulladás szerveződése vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton.
17. Allogén szervátültetés vagy korábbi csontvelő-transzplantáció, kettős köldökzsinórvér transzplantáció anamnézisében.

18. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • folyamatban lévő vagy aktív fertőzés vagy súlyos fertőzés, amely kórházi kezelést vagy intravénás antibiotikumot igényel a kezelés megkezdését követő 2 héten belül (a profilaktikus antibiotikumok kivételével).
    • tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség > NYHA II, vena cava superior szindróma, kontrollálatlan magas vérnyomás, instabil angina pectoris, szívritmuszavar, szívburok folyadékgyülem, szívinfarktus 90 napon belül.
    • aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut.
    • aktív vérzéses diathesis.
    • súlyos rohamzavar
19. Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyeztetik a vizsgálati alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
20. Betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%; az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben vagy az LVEF < 50%-ban szenvedő betegeknek stabil kardiológiai kezelésben kell részesülniük.
21. Ismert pozitív HIV-teszt.
22. Aktív hepatitis B-ben (a szűréskor pozitív HBsAg-tesztként definiált) vagy hepatitis C-ben (HCV) szenvedő betegek. Hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegek, vagy megoldódott a HBV-fertőzés (negatív HBsAg-teszt és pozitív hepatitis B-ellenanyag core antigén anti-HBc) alkalmasak.
23. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
24. Aktív tuberkulózis.
25. Gyengített vagy élő vakcina beadása a 0. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során.
26. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a 0. ciklust megelőző 20 napon belül 1. nap, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges.
27. Nem kontrollált daganatos fájdalom: a fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell kapniuk, és a palliatív sugárkezelésre alkalmas tüneti elváltozásokat a felvétel előtt kezelni kell.
28. Kontrollálatlan folyadékgyülem (pleuralis, pericardialis vagy ascites), amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban); beépített katéterrel rendelkező betegek (pl. PleurX) megengedettek.

29. Nem kontrollált hiperkalcémia (>1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy Ca > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN) vagy tüneti hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát- vagy denosumab-kezelést igényel.

    • Azok a betegek, akik kifejezetten a csontrendszeri események megelőzése céljából kapnak biszfoszfonát-terápiát vagy denosumabot, és akiknek nincs anamnézisében vagy klinikailag jelentős hiperkalcémiában.
    • Azoknak a betegeknek, akik a beiratkozás előtt denosumabot kapnak, hajlandónak kell lenniük arra, hogy biszfoszfonátot kapjanak helyette a vizsgálat ideje alatt.

30. Leptomeningealis betegség története

    • Tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek vagy kontrollálatlan központi idegrendszeri metasztázisok, amelyek növekvő szteroiddózist vagy stabil szteroiddózist tesznek szükségessé, qd > 10 mg prednizon.
    • A gerincvelő kompressziója anélkül, hogy a betegség klinikailag stabilnak bizonyult volna a 0. ciklus 1. napját megelőző ≥ 2 hétig.
31. Korábbi kezelés PARP-gátlókkal.
32. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (pl. INF-a és IL-2) a 0. ciklust megelőző 4 héten belül, 1. nap.
33. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek
34. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmény értelmezését.
35. Az a beteg, aki gondnokság alatt áll, vagy bírósági vagy közigazgatási határozattal megfosztották szabadságától, vagy nem képes beleegyezését adni.