Kurvforsøk som undersøker effektiviteten og sikkerheten til kombinasjonen av Niraparib og Dostarlimab (NIRADO)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år.
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet progressiv metastatisk eller tilbakevendende solid tumor (som definert nedenfor for hver tumortype). Diagnose må angis i en patologirapport og bekreftes av legeutforsker.
• Bevis på sykdomsprogresjon før prøvestart.
• For å bli registrert i denne studien, er bare tumortypene og innstillingene beskrevet nedenfor tillatt:

4.1 - Kohorter 1 A-E: DNA-reparasjonsmangel, definert som biallelisk endring av funksjonstap (mutasjon og/eller delesjon) i minst ett av følgende gener: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Kohort 1A: Urothelial blærekreft

• Pasienter må ha mottatt minst én linje tidligere platinabasert systemisk terapi. Ikke mer enn 3 linjer med tidligere systemisk behandling for metastatisk sykdom er tillatt.

  • Tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi som inneholder platinabasert regime anses som førstelinjebehandling.
  • Tidligere adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi er tillatt hvis den er fullført mer enn 6 måneder før start av førstelinjebehandlingen.
  • Pasienter må ha platinasensitiv sykdom definert som sykdom som oppnår minst delvis respons etter siste platinakjemoterapilinje, og pasienten må ha progrediert minst 3 måneder etter siste syklus med kjemoterapi.
• Tidligere eksponering for én linje med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tillatt, med mindre hyperprogresjon (vedlegg 6) oppsto ved immunterapi 4.1.2- Kohort 1B: Gastrisk eller gastroøsofageal junction adenokarsinom
• Metastatisk eller tilbakevendende gastrisk eller gastro-øsofagealt adenokarsinom som har utviklet seg etter minst 1 og maksimalt 2 tidligere behandlinger, ved hjelp av bildediagnostikk.
• Tilbakefall innen 6 måneder etter fullført adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi anses som førstelinjebehandling.
• Tidligere adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi er tillatt hvis den er fullført mer enn 6 måneder før start av førstelinjebehandlingen.
• HER2-positive og -negative amplifiserte pasienter er begge kvalifisert for å delta i denne studien.
• Pasienter med HER2-positiv magekreft må ha fått trastuzumab-holdig kur før studiestart.
• Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er ikke tillatt 4.1.3- Kohort 1C: Hode- og nakkekreft
• Histologisk eller cytologisk bekreftet karsinom i hode og nakke.
• Forsøkspersoner er kvalifisert uavhengig av HPV-status
• Tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi eller kjemostrålebehandling regnes som førstelinjebehandling
• Ved tidligere platinabasert terapi er tumorprogresjon eller tilbakefall innen 6 måneder etter siste dose platinabasert terapi ikke tillatt.
• Tidligere eksponering for én linje med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tillatt, med mindre hyperprogresjon (vedlegg 6) oppsto ved immunterapi
• Pasienter må ha mottatt en tidligere behandlingslinje i avansert/metastatisk setting
• Ikke mer enn 2 linjer med tidligere systemisk behandling for metastatisk sykdom er tillatt.

4.1.4- Kohort 1D: Galleveiskreft

• Histologisk eller cytologisk bekreftet karsinom i galleveiene som har utviklet seg etter minst 1 og maksimalt 2 tidligere behandlinger, ved hjelp av avbildningsmodaliteter.
• Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er ikke tillatt 4.1.5- Kohort 1E Andre
• Eventuell histologi, unntatt brystkreft, prostatakreft eller serøs eggstokkreft (vedlegg 7).
• Tidligere eksponering for én linje med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tillatt, med mindre hyperprogresjon (vedlegg 6) oppsto ved immunterapi 4.2 - Kohorter 2: Platinasensitiv urotelial blærekreft
• Pasienter må ha mottatt minst én linje tidligere platinabasert systemisk terapi. Ikke mer enn 3 linjer med tidligere systemisk behandling for metastatisk sykdom er tillatt.
• Platinasensitiv sykdom er definert som sykdom som oppnådde minst delvis respons etter den siste platinakjemoterapilinjen og progredierte minst 3 måneder etter siste syklus med kjemoterapi
• Tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi som inneholder platinabasert regime anses som førstelinjebehandling.
• Tidligere adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi er tillatt hvis den er fullført mer enn 6 måneder før start av førstelinjebehandlingen.
• Tidligere eksponering for én linje med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tillatt, med mindre hyperprogresjon (vedlegg 6) oppsto ved immunterapi 4.3 - Kohort 3: Klarcellet nyrecellekarsinom
• Pasienter må ha mottatt minst én linje med tidligere behandling. Ikke mer enn 4 tidligere behandlingslinjer er tillatt.
• Pasienter må ha fått anti-PD-1 (eller anti-PD-L1) i kombinasjon med et anti-CTLA-4 eller et antiangiogent middel, og et antiangiogent middel.
• Tidligere eksponering for én linje med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tillatt med mindre hyperprogresjon (vedlegg 6) oppsto ved immunterapi
• Representative arkivformalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker (foretrukket) eller 20 (ideelt sett) nykuttede og ufargede objektglass, med tilhørende patologirapport, for tilleggsstudier og/eller sentral testing. Hvis mindre enn 20 lysbilder er tilgjengelige, må inkludering diskuteres med koordinerende etterforsker. I alle tilfeller oppmuntres utvinning av den siste tumorblokken eller biopsien.

For kohorter 1A-E:

• For pasienter med DNA-reparasjonsgenmutasjon som allerede er identifisert ved lokal testing, må mutasjonstesting ha blitt utført mindre enn ett år før inkludering i studien (dvs. signering av informert samtykke). Tumorblokkering skal samsvare med den som har blitt brukt til den opprinnelige testen. Hvis det ikke er tilgjengelig arkivvev, bør muligheten for en ny tumorbiopsi ved baseline sikres og mutasjon bekreftes på det vevet. Kun vev fra innsamling av kjernenål, punch eller eksisjonsbiopsiprøve vil bli akseptert. Andre metoder som finnålsaspirasjon, børsting, beinvev eller skylleprøver er ikke akseptable.

• For pasienter hvis vev vil bli evaluert av Gustave Roussy DNA-reparasjonsgenpanelet, kan originale eller nyere tumorblokker brukes.

  • Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, målbar i henhold til RECIST v1.1) som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) ) og egnet for gjentatt vurdering.
  • Pasienter må ha utviklet seg etter standardbehandling eller ikke være kvalifisert for effektiv standardbehandling
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 uten forverring fra registreringsdatoen.
  • Estimert forventet levetid på mer enn 12 uker.
  • Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 3 dager før den første studiebehandlingen (syklus 0 dag 1):
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/μL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før syklus 0 dag 1).
  • Lymfocyttantall ≥ 500/μL.
  • Blodplateantall ≥ 100 000/μL (uten blodplatetransfusjon innen 2 uker før syklus 0 dag 1).
  • Hemoglobin ≥ 9g/dL (pasienter har ikke lov til å bli transfundert med RBC eller motta erytropoetisk behandling for å oppfylle dette kriteriet).
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN (pasienter med dokumentert/mistanke om Gilberts sykdom eller levermetastaser kan bli registrert med bilirubin ≤ 3 × ULN).
  • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 × ULN ved leverpåvirkning.
  • Albumin ≥ 28g/L.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (i henhold til Cockroft og Gault-formelen).
  • International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha stabil dose.
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum β-HCG graviditetstest innen 14 dager før administrering av den første studiebehandlingen.
  • Seksuelt aktive kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode supplert med en barrieremetode, eller å avstå fra seksuell aktivitet under studien og i minst 180 dager etter siste studiebehandling.
  • Deltakeren må godta å ikke amme under studien eller i 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
  • Deltakeren må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
  • Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom under studien og i minst 180 dager etter siste studiebehandling. Det anbefales også at kvinner med en fruktbar potensiell partner bruker en svært effektiv prevensjonsmetode i samme varighet.
  • Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres.
  • Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
  • Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av et tilsvarende system.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt samtidig og/eller i løpet av de siste 4 ukene (unntatt observasjons- eller ikke-intervensjonelle kliniske studier).
2. Mottak av siste dose anti-kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller fem halveringstider av den forrige agenten, avhengig av hva som er den korteste.
3. Deltakeren har hatt strålebehandling som omfattet >20 % av benmargen innen 2 uker før syklus 0 dag 1; eller strålebehandling innen 1 uke før syklus 0 dag 1.

4. Anamnese med en annen primær malignitet innen 5 år før syklus 0 dag 1 bortsett fra:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom (f.eks. karsinom in situ i livmorhalsen, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).

5. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre immundempende medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) innen 2 uker før syklus 0 med immunsuppressiv dag 1, eller syklus 0 dag 1, eller rettssaken:

   o Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider for pasienter med ortostatisk hypotensjon, lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarkinsuffisiens og topikale steroider for kutane sykdommer er tillatt.

6. Akutt toksisitet fra tidligere behandlinger som ikke har gått over til grad ≤ 1, med unntak av alopecia.
7. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller uløst irAE > grad 1.
8. Deltakeren må ikke ha mottatt blodplatetransfusjon ≤ 4 uker før syklus 0 dag 1.
9. Deltakerne må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før syklus 0 dag 1.
10. Deltakeren har hatt noen kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som varte i > 4 uker og var relatert til den siste behandlingen.
11. Deltakeren må ikke ha noen kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).
12. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
13. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i TSR-042-formuleringen, eller mot niraparib eller dets komponenter.

14. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med anti-fosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjöarréins syndrom, multipeltsyndrom, Guillagrens syndrom sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.

    • Pasienter med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert.
15. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
16. Anamnese med interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, medikamentindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av CT-skanning av brystet.
17. Anamnese med allogen organtransplantasjon eller tidligere benmargstransplantasjon av dobbel navlestrengsblodtransplantasjon.

18. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

    • pågående eller aktiv infeksjon eller alvorlig infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller IV-antibiotika innen 2 uker etter behandlingsstart (med unntak av profylaktiske antibiotika).
    • symptomatisk kongestiv hjertesvikt > NYHA II, superior vena cava syndrom, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, perikardial effusjon, hjerteinfarkt innen 90 dager.
    • aktiv magesårsykdom eller gastritt.
    • aktive blødningsdiateser.
    • alvorlig anfallsforstyrrelse
19. Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
20. Pasienter med kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 %; Pasienter med kjent koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må være på en stabil kardiologisk behandling.
21. Kjent positiv test for HIV.
22. Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som positiv HBsAg-test ved screening) eller hepatitt C (HCV). Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen anti-HBc) er kvalifisert.
23. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
24. Aktiv tuberkulose.
25. Administrering av svekket eller levende vaksine innen 4 uker før syklus 0 dag 1 eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
26. Større kirurgisk prosedyre innen 20 dager før syklus 0 Dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.
27. Ukontrollert tumorrelatert smerte: Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt regime ved studiestart, og symptomatiske lesjoner som er mottagelig for palliativ strålebehandling bør behandles før registrering.
28. Ukontrollert effusjon (pleural, perikardiell eller ascites) som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere); pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.

29. Ukontrollert hyperkalsemi (>1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium >ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab.

    • Pasienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie eller klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert.
    • Pasienter som får denosumab før registrering må være villige og kvalifisert til å motta et bisfosfonat i stedet mens de er på studie.

30. Historie om leptomeningeal sykdom

    • Symptomatisk CNS-metastase eller ukontrollert CNS-metastase, som krever økende doser av steroider eller stabil dose av steroider > 10mg prednison qd.
    • Ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i ≥ 2 uker før syklus 0 dag 1.
31. Tidligere behandling med PARP-hemmere.
32. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (f. INF-a og IL-2) innen 4 uker før syklus 0 dag 1.
33. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, lapp laktasemangel eller glukose galaktosemalabsorpsjon
34. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultat.
35. Pasient under vergemål eller fratatt sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse eller ute av stand til å gi sitt samtykke.