Basket Trial che esplora l'efficacia e la sicurezza della combinazione di Niraparib e Dostarlimab (NIRADO)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono avere un tumore solido progressivo metastatico o ricorrente confermato istologicamente o citologicamente (come definito di seguito per ciascun tipo di tumore). La diagnosi deve essere dichiarata in un referto patologico e confermata dal medico sperimentatore.
• Evidenza della progressione della malattia prima dell'ingresso nello studio.
• Per essere arruolati in questo studio, sono consentiti solo i tipi di tumore e le impostazioni descritte di seguito:

4.1 - Coorti 1 A-E: deficit di riparazione del DNA, definito come alterazione bi-allelica con perdita di funzione (mutazione e/o delezione) in almeno uno dei seguenti geni: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Coorte 1A: carcinoma della vescica uroteliale

• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di precedente terapia sistemica a base di platino. Non sono consentite più di 3 linee di precedente terapia sistemica per malattia metastatica.

  • La recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante contenente un regime a base di platino è considerata come terapia di prima linea.
  • È consentita una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, se completata più di 6 mesi prima dell'inizio della terapia di prima linea.
  • I pazienti devono avere una malattia sensibile al platino definita come malattia che raggiunge una risposta almeno parziale dopo l'ultima linea di chemioterapia con platino e il paziente deve essere progredito da almeno 3 mesi dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia.
• È consentita la precedente esposizione a una linea di anti-PD-1 o anti-PD-L1, a meno che non si sia verificata iperprogressione (Appendice 6) durante l'immunoterapia 4.1.2- Coorte 1B: adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastro-esofagea
• Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea metastatico o ricorrente che è progredito dopo almeno 1 e massimo 2 terapie precedenti, mediante modalità di imaging.
• La recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante è considerata come terapia di prima linea.
• È consentita una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, se completata più di 6 mesi prima dell'inizio della terapia di prima linea.
• I pazienti amplificati HER2 positivi e negativi sono entrambi idonei per l'ingresso in questo studio.
• I pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo devono aver ricevuto un regime contenente trastuzumab prima dell'ingresso nello studio.
• Non è consentita la precedente esposizione ad anti-PD-1 o anti-PD-L1 4.1.3- Coorte 1C: cancro della testa e del collo
• Carcinoma della testa e del collo confermato istologicamente o citologicamente.
• I soggetti sono idonei indipendentemente dallo stato HPV
• La recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante o del regime chemio-radioterapico è considerata come terapia di prima linea
• In caso di precedente terapia a base di platino, non è consentita la progressione o la recidiva del tumore entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia a base di platino.
• È consentita la precedente esposizione a una linea di anti-PD-1 o anti-PD-L1, a meno che non si sia verificata iperprogressione (Appendice 6) durante l'immunoterapia
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia nel setting avanzato/metastatico
• Non sono consentite più di 2 linee di precedente terapia sistemica per malattia metastatica.

4.1.4- Coorte 1D: cancro delle vie biliari

• Carcinoma delle vie biliari confermato istologicamente o citologicamente che è progredito dopo almeno 1 e massimo 2 terapie precedenti, mediante modalità di imaging.
• Non è consentita la precedente esposizione ad anti-PD-1 o anti-PD-L1 4.1.5- Coorte 1E Altri
• Qualsiasi istologia, eccetto carcinoma mammario, carcinoma prostatico o carcinoma ovarico sieroso (Appendice 7).
• È consentita la precedente esposizione a una linea di anti-PD-1 o anti-PD-L1, a meno che non si sia verificata iperprogressione (Appendice 6) durante l'immunoterapia 4.2 - Coorti 2: carcinoma della vescica uroteliale sensibile al platino
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di precedente terapia sistemica a base di platino. Non sono consentite più di 3 linee di precedente terapia sistemica per malattia metastatica.
• La malattia sensibile al platino è definita come malattia che ha raggiunto una risposta almeno parziale dopo l'ultima linea di chemioterapia con platino ed è progredita almeno 3 mesi dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia
• La recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante contenente un regime a base di platino è considerata come terapia di prima linea.
• È consentita una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, se completata più di 6 mesi prima dell'inizio della terapia di prima linea.
• È consentita la precedente esposizione a una linea di anti-PD-1 o anti-PD-L1, a meno che non si sia verificata iperprogressione (Appendice 6) durante l'immunoterapia 4.3 - Coorte 3: Carcinoma a cellule renali a cellule chiare
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia precedente. Non sono ammesse più di 4 precedenti linee di terapia.
• I pazienti devono aver ricevuto anti-PD-1 (o anti-PD-L1) in combinazione con un anti-CTLA-4 o un agente anti-angiogenico e un agente anti-angiogenico.
• È consentita la precedente esposizione a una linea di anti-PD-1 o anti-PD-L1 a meno che non si sia verificata iperprogressione (Appendice 6) durante l'immunoterapia
• Campioni di tumore rappresentativi di archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (preferiti) o 20 (idealmente) vetrini appena tagliati e non colorati, con un rapporto patologico associato, per studi accessori e/o test centrali. Se sono disponibili meno di 20 vetrini, l'inclusione deve essere discussa con lo sperimentatore coordinatore. In tutti i casi, è incoraggiato il recupero del blocco tumorale più recente o della biopsia.

Per le Coorti 1A-E:

• Per i pazienti con mutazione del gene di riparazione del DNA già identificata mediante test locale, il test mutazionale deve essere stato eseguito meno di un anno prima dell'inclusione nello studio (ad es. firma del consenso informato). Il blocco tumorale deve corrispondere a quello utilizzato per il test originale. Se non è disponibile alcun tessuto d'archivio, è necessario garantire la fattibilità di una nuova biopsia del tumore al basale e confermare la mutazione su tale tessuto. Saranno accettati solo tessuti provenienti da prelievi di campioni di ago centrale, punzone o biopsia escissionale. Altri metodi come l'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il tessuto osseo oi campioni di lavaggio non sono accettabili.

• Per i pazienti il ​​​​cui tessuto sarà valutato dal pannello genico di riparazione del DNA di Gustave Roussy, possono essere utilizzati blocchi tumorali originali o più recenti.

  • Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, misurabile secondo RECIST v1.1) come ≥10 mm nel diametro maggiore (ad eccezione dei linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) ) e adatto per la valutazione ripetuta.
  • I pazienti devono essere progrediti seguendo lo standard di cura o non idonei a una terapia standard efficace
  • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 senza deterioramento dalla data di registrazione.
  • Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane.
  • Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 3 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 0, giorno 1):
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del ciclo 0 giorno 1).
  • Conta dei linfociti ≥ 500/μL.
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (senza trasfusione di piastrine entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0).
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL (i pazienti non possono ricevere trasfusioni di globuli rossi o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio).
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN (i soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta o metastasi epatiche possono essere arruolati con bilirubina ≤ 3 × ULN).
  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 × ULN in caso di coinvolgimento epatico.
  • Albumina ≥ 28 g/L.
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (secondo la formula di Cockroft e Gault).
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza β-HCG sierico negativo entro 14 giorni prima della somministrazione del primo trattamento in studio.
  • Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace integrato da un metodo di barriera o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
  • Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
  • Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
  • I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Inoltre, si raccomanda alle loro donne di un potenziale partner fertile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la stessa durata.
  • Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo.
  • Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
  • I pazienti devono essere iscritti a un sistema previdenziale o beneficiari di un sistema equivalente.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione simultanea e/o durante le ultime 4 settimane a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale (ad eccezione degli studi clinici osservazionali o non interventistici).
2. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, o cinque emivite di l'agente precedente, qualunque sia il più breve.
3. - Il partecipante è stato sottoposto a radioterapia che comprende> 20% del midollo osseo entro 2 settimane prima del ciclo 0, giorno 1; o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del ciclo 0, giorno 1.

4. Anamnesi di un altro tumore maligno primitivo nei 5 anni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 0 ad eccezione di:

   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (p. es., carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).

5. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale) entro 2 settimane prima del Ciclo 0 Giorno 1, o requisiti previsti per farmaci immunosoppressori sistemici durante il processo:

   o È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi per i pazienti con ipotensione ortostatica, corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica e steroidi topici per le malattie cutanee.

6. Tossicità acute da terapie precedenti che non si sono risolte al grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia.
7. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.
8. Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione di piastrine ≤ 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0.
9. I partecipanti non devono aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (p. es., fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 0.
10. - Il partecipante ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 nota a causa di una precedente chemioterapia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.
11. Il partecipante non deve avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
12. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
13. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione TSR-042, o al niraparib o ai suoi componenti.

14. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, multiplo sclerosi, vasculite o glomerulonefrite.

    • Sono ammissibili i pazienti con ipotiroidismo autoimmune che assumono una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
    • Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile.
15. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
16. Storia di malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
17. Storia di trapianto di organi allogenici o precedente trapianto di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.

18. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

    • infezione in corso o attiva o infezione grave che richiede ospedalizzazione o antibiotici EV entro 2 settimane dall'inizio del trattamento (ad eccezione degli antibiotici profilattici).
    • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica > NYHA II, sindrome della vena cava superiore, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, versamento pericardico, infarto del miocardio entro 90 giorni.
    • ulcera peptica attiva o gastrite.
    • diatesi emorragiche attive.
    • disturbo convulsivo maggiore
19. Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
20. Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < 40%; i pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono essere in trattamento cardiologico stabile.
21. Test positivo noto per l'HIV.
22. Pazienti con epatite B attiva (definita come test HBsAg positivo allo screening) o epatite C (HCV). antigene core anti-HBc) sono ammissibili.
23. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
24. Tubercolosi attiva.
25. Somministrazione di vaccino attenuato o vivo entro 4 settimane prima del Ciclo 0 Giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
26. Procedura chirurgica maggiore entro 20 giorni prima del Ciclo 0 Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
27. Dolore incontrollato correlato al tumore: i pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio e le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento.
28. Versamento incontrollato (pleurico, pericardico o ascite) che richiede procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente); pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX) sono consentiti.

29. Ipercalcemia incontrollata (>1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto >ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab.

    • Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia o ipercalcemia clinicamente significativa.
    • I pazienti che ricevono denosumab prima dell'arruolamento devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato durante lo studio.

30. Storia della malattia leptomeningea

    • Metastasi sintomatiche del SNC o metastasi non controllate del SNC, che richiedono dosi crescenti di steroidi o una dose stabile di steroidi > 10 mg di prednisone una volta al giorno.
    • Compressione del midollo spinale senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per ≥ 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0.
31. Precedente trattamento con inibitori di PARP.
32. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (ad es. INF-a e IL-2) entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0.
33. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
34. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o del risultato dello studio.
35. Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso.