Basket Trial que explora la eficacia y la seguridad de la combinación de niraparib y dostarlimab (NIRADO)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años.
• Los pacientes deben tener un tumor sólido metastásico o recurrente confirmado histológica o citológicamente (como se define a continuación para cada tipo de tumor). El diagnóstico debe establecerse en un informe patológico y ser confirmado por el médico investigador.
• Evidencia de progresión de la enfermedad antes del ingreso al ensayo.
• Para inscribirse en este estudio, solo se permiten los tipos de tumores y las configuraciones que se describen a continuación:

4.1 - Cohortes 1 A-E: Deficiencia en la reparación del ADN, definida como alteración bialélica con pérdida de función (mutación y/o deleción) en al menos uno de los siguientes genes: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Cohorte 1A: Cáncer de vejiga urotelial

• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de tratamiento sistémico previo basado en platino. No se permiten más de 3 líneas de terapia sistémica previa para enfermedad metastásica.

  • La recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del régimen de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante que contiene platino se considera como tratamiento de primera línea.
  • Se permite la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa, si se completó más de 6 meses antes de comenzar la terapia de primera línea.
  • Los pacientes deben tener enfermedad sensible al platino definida como enfermedad que alcanza al menos una respuesta parcial después de la última línea de quimioterapia con platino y el paciente debe haber progresado al menos 3 meses después del último ciclo de quimioterapia.
• Se permite la exposición previa a una línea de anti-PD-1 o anti-PD-L1, a menos que se haya producido hiperprogresión (Apéndice 6) en inmunoterapia 4.1.2- Cohorte 1B: adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica
• Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico o recurrente que ha progresado después de al menos 1 y máximo 2 terapias previas, según las modalidades de imagen.
• La recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante se considera como tratamiento de primera línea.
• Se permite la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa, si se completó más de 6 meses antes de comenzar la terapia de primera línea.
• Los pacientes amplificados HER2 positivos y negativos son elegibles para participar en este estudio.
• Los pacientes con cáncer gástrico positivo para HER2 deben haber recibido un régimen que contenga trastuzumab antes de ingresar al estudio.
• No se permite la exposición previa a anti-PD-1 o anti-PD-L1 4.1.3- Cohorte 1C: Cáncer de cabeza y cuello
• Carcinoma de cabeza y cuello confirmado histológica o citológicamente.
• Los sujetos son elegibles independientemente del estado de VPH
• La recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del régimen de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante o quimiorradioterapia se considera como tratamiento de primera línea.
• En el caso de una terapia previa basada en platino, no se permite la progresión o recurrencia del tumor dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia basada en platino.
• Se permite la exposición previa a una línea de anti-PD-1 o anti-PD-L1, a menos que se haya producido una hiperprogresión (Apéndice 6) con la inmunoterapia
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia previa en el entorno avanzado/metastásico
• No se permiten más de 2 líneas de terapia sistémica previa para enfermedad metastásica.

4.1.4- Cohorte 1D: cáncer de las vías biliares

• Carcinoma del tracto biliar confirmado histológica o citológicamente que ha progresado después de al menos 1 y máximo 2 terapias previas, por modalidades de imagen.
• No se permite la exposición previa a anti-PD-1 o anti-PD-L1 4.1.5- Cohorte 1E Otros
• Cualquier histología, excepto cáncer de mama, cáncer de próstata o cáncer seroso de ovario (Apéndice 7).
• Se permite la exposición previa a una línea de anti-PD-1 o anti-PD-L1, a menos que haya ocurrido hiperprogresión (Apéndice 6) con la inmunoterapia 4.2 - Cohortes 2: cáncer de vejiga urotelial sensible al platino
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de tratamiento sistémico previo basado en platino. No se permiten más de 3 líneas de terapia sistémica previa para enfermedad metastásica.
• La enfermedad sensible al platino se define como la enfermedad que alcanzó al menos una respuesta parcial después de la última línea de quimioterapia con platino y progresó al menos 3 meses después del último ciclo de quimioterapia.
• La recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del régimen de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante que contiene platino se considera como tratamiento de primera línea.
• Se permite la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa, si se completó más de 6 meses antes de comenzar la terapia de primera línea.
• Se permite la exposición previa a una línea de anti-PD-1 o anti-PD-L1, a menos que haya ocurrido hiperprogresión (Apéndice 6) con la inmunoterapia 4.3 - Cohorte 3: Carcinoma de células renales de células claras
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia previa. No se permiten más de 4 líneas de terapia previas.
• Los pacientes deben haber recibido anti-PD-1 (o anti-PD-L1) en combinación con un anti-CTLA-4 o un agente antiangiogénico y un agente antiangiogénico.
• Se permite la exposición previa a una línea de anti-PD-1 o anti-PD-L1 a menos que se haya producido una hiperprogresión (Apéndice 6) con la inmunoterapia
• Muestras tumorales fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) de archivo representativas en bloques de parafina (preferiblemente) o 20 (idealmente) portaobjetos recién cortados y sin teñir, con un informe patológico asociado, para estudios auxiliares y/o pruebas centrales. Si hay menos de 20 portaobjetos disponibles, la inclusión debe discutirse con el investigador coordinador. En todos los casos, se recomienda la recuperación del bloqueo tumoral o biopsia más reciente.

Para las cohortes 1A-E:

• Para los pacientes con mutación del gen de reparación del ADN ya identificada mediante pruebas locales, las pruebas mutacionales deben haberse realizado menos de un año antes de la inclusión en el ensayo (es decir, firma de consentimiento informado). El bloque tumoral debe corresponder al que se utilizó para la prueba original. Si no hay tejido de archivo disponible, se debe garantizar la viabilidad de una biopsia tumoral fresca al inicio del estudio y confirmar la mutación en ese tejido. Solo se aceptará el tejido de la recolección de muestras de biopsia por escisión, sacabocados o aguja central. No son aceptables otros métodos, como la aspiración con aguja fina, el cepillado, el tejido óseo o el lavado de muestras.

• Para los pacientes cuyo tejido será evaluado por el panel de genes de reparación del ADN de Gustave Roussy, se pueden usar bloques tumorales originales o más recientes.

  • Al menos una lesión, no irradiada previamente, medible según RECIST v1.1) como ≥10 mm en el diámetro mayor (excepto los ganglios linfáticos que deben tener eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) ) y adecuado para la evaluación repetida.
  • Los pacientes deben haber progresado siguiendo el estándar de atención o no ser elegibles para una terapia estándar efectiva
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 sin deterioro desde la fecha de registro.
  • Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas.
  • Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 3 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 0 Día 1):
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 0).
  • Recuento de linfocitos ≥ 500/μL.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL (sin transfusión de plaquetas dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 0).
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (no se permite que los pacientes reciban transfusión de glóbulos rojos o reciban tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN (los sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada o metástasis hepáticas pueden inscribirse con bilirrubina ≤ 3 × ULN).
  • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤ 5 × ULN en caso de compromiso hepático.
  • Albúmina ≥ 28g/L.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (según fórmula de Cockroft y Gault).
  • Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio.
  • Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo complementado con un método de barrera, o abstenerse de tener actividad sexual durante el estudio y durante al menos 180 días después de la última administración del tratamiento del estudio.
  • La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
  • El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
  • Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativos durante el estudio y durante al menos 180 días después de la última administración del tratamiento del estudio. Asimismo, se recomienda a sus mujeres en edad fértil que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz durante la misma duración.
  • El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.
  • El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
  • Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios de un sistema equivalente.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación simultáneamente y/o durante las últimas 4 semanas (excepto estudios clínicos observacionales o no intervencionistas).
2. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cinco vidas medias de el agente anterior, el que sea más corto.
3. El participante recibió radioterapia que abarcó >20 % de la médula ósea dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 0; o cualquier radioterapia dentro de la semana anterior al Día 1 del Ciclo 0.

4. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años anteriores al día 1 del ciclo 0, excepto por:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).

5. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 0, o requisitos anticipados de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante la prueba:

   o Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides para pacientes con hipotensión ortostática, corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical y esteroides tópicos para enfermedades cutáneas.

6. Toxicidades agudas de terapias previas que no se han resuelto a Grado ≤ 1, con la excepción de la alopecia.
7. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.
8. El participante no debe haber recibido una transfusión de plaquetas ≤ 4 semanas antes del día 1 del ciclo 0.
9. Los participantes no deben haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 0.
10. El participante ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
11. El participante no debe tener antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
12. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
13. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación TSR-042, o al niraparib o sus componentes.

14. Historial de enfermedad autoinmune, que incluye pero no se limita a miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis.

    • Los pacientes con hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen estable de insulina son elegibles.
15. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
16. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
17. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o trasplante previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical.

18. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

    • infección en curso o activa o infección grave que requiere hospitalización o antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento (con la excepción de los antibióticos profilácticos).
    • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática > NYHA II, síndrome de vena cava superior, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, derrame pericárdico, infarto de miocardio dentro de los 90 días.
    • úlcera péptica activa o gastritis.
    • diátesis hemorrágica activa.
    • trastorno convulsivo mayor
19. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
20. Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40%; los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o FEVI < 50% deben estar en un tratamiento cardiológico estable.
21. Prueba positiva conocida para el VIH.
22. Pacientes con hepatitis B activa (definida como prueba de HBsAg positiva en el cribado) o hepatitis C (VHC). antígeno central anti-HBc) son elegibles.
23. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
24. Tuberculosis activa.
25. Administración de vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 0 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna atenuada viva durante el estudio.
26. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 20 días anteriores al Día 1 del Ciclo 0 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
27. Dolor relacionado con el tumor no controlado: los pacientes que requieren analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio y las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción.
28. Derrame no controlado (pleural, pericárdico o ascitis) que requiere procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia); pacientes con catéteres permanentes (p. PleurX) están permitidos.

29. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuado de terapia con bisfosfonatos o denosumab.

    • Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos óseos y que no tienen antecedentes o hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles.
    • Los pacientes que reciben denosumab antes de la inscripción deben estar dispuestos y ser elegibles para recibir un bisfosfonato en su lugar durante el estudio.

30. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

    • Metástasis del SNC sintomática o metástasis del SNC no controlada, que requieren dosis crecientes de esteroides o una dosis estable de esteroides > 10 mg de prednisona una vez al día.
    • Compresión de la médula espinal sin evidencia de que la enfermedad haya estado clínicamente estable durante ≥ 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 0.
31. Tratamiento previo con inhibidores de PARP.
32. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (p. INF-a e IL-2) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 0.
33. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa lapp o malabsorción de glucosa galactosa
34. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o el resultado del estudio.
35. Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.