Корзина испытаний по изучению эффективности и безопасности комбинации нирапариба и достарлимаба (NIRADO)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную прогрессирующую метастатическую или рецидивирующую солидную опухоль (как определено ниже для каждого типа опухоли). Диагноз должен быть указан в патологоанатомическом заключении и подтвержден врачом-исследователем.
• Доказательства прогрессирования заболевания до включения в исследование.
• Для участия в этом исследовании допускаются только типы опухолей и параметры, описанные ниже:

4.1 - Когорты 1 A-E: дефицит репарации ДНК, определяемый как биаллельное изменение с потерей функции (мутация и/или делеция) по крайней мере в одном из следующих генов: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Когорта 1A: уротелиальный рак мочевого пузыря

• Пациенты должны пройти как минимум одну линию предшествующей системной терапии на основе препаратов платины. Допускается не более 3-х линий предшествующей системной терапии метастатического заболевания.

  • Рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, содержащей препараты платины, считается терапией первой линии.
  • Предыдущая адъювантная/неоадъювантная химиотерапия разрешена, если она завершена более чем за 6 месяцев до начала терапии первой линии.
  • У пациентов должно быть заболевание, чувствительное к препаратам платины, определяемое как заболевание, достигающее, по крайней мере, частичного ответа после последней линии химиотерапии платиной, и пациент должен прогрессировать по крайней мере через 3 месяца после последнего цикла химиотерапии.
• Предыдущее воздействие одной линии анти-PD-1 или анти-PD-L1 разрешено, за исключением случаев гиперпрогрессии (Приложение 6) при иммунотерапии 4.1.2- Когорта 1B: аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода
• Метастатическая или рецидивирующая аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения, которая прогрессировала после как минимум 1 и максимум 2 предшествующих терапий, согласно методам визуализации.
• Рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии считается терапией первой линии.
• Предыдущая адъювантная/неоадъювантная химиотерапия разрешена, если она завершена более чем за 6 месяцев до начала терапии первой линии.
• HER2-положительные и HER2-отрицательные амплифицированные пациенты имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с HER2-положительным раком желудка должны были получить схему, содержащую трастузумаб, до включения в исследование.
• Предыдущий контакт с анти-PD-1 или анти-PD-L1 не допускается 4.1.3- Когорта 1C: Рак головы и шеи
• Гистологически или цитологически подтвержденный рак головы и шеи.
• Субъекты имеют право независимо от статуса ВПЧ
• Рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии или режима химиолучевой терапии рассматривается как терапия первой линии.
• В случае предшествующей терапии препаратами платины не допускается прогрессирование или рецидив опухоли в течение 6 мес после приема последней дозы препарата платины.
• Предыдущее воздействие одной линии анти-PD-1 или анти-PD-L1 разрешено, за исключением случаев гиперпрогрессии (Приложение 6) при иммунотерапии.
• Пациенты должны получить, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии в условиях распространенного/метастатического заболевания.
• Допускается не более 2-х линий предшествующей системной терапии метастатического заболевания.

4.1.4- Когорта 1D: Рак желчевыводящих путей

• Гистологически или цитологически подтвержденная карцинома желчевыводящих путей, которая прогрессировала после как минимум 1 и максимум 2 предшествующих терапий с помощью методов визуализации.
• Предыдущий контакт с анти-PD-1 или анти-PD-L1 не допускается 4.1.5- Когорта 1E Другие
• Любая гистология, кроме рака молочной железы, рака предстательной железы или серозного рака яичников (Приложение 7).
• Предыдущее воздействие одной линии анти-PD-1 или анти-PD-L1 разрешено, если только при иммунотерапии не возникло гиперпрогрессии (Приложение 6) 4.2 - Когорты 2: чувствительный к платине уротелиальный рак мочевого пузыря
• Пациенты должны пройти как минимум одну линию предшествующей системной терапии на основе препаратов платины. Допускается не более 3-х линий предшествующей системной терапии метастатического заболевания.
• Заболевание, чувствительное к платине, определяется как заболевание, которое достигло хотя бы частичного ответа после последней линии химиотерапии платиной и прогрессировало по крайней мере через 3 месяца после последнего цикла химиотерапии.
• Рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, содержащей препараты платины, считается терапией первой линии.
• Предыдущая адъювантная/неоадъювантная химиотерапия разрешена, если она завершена более чем за 6 месяцев до начала терапии первой линии.
• Предыдущее воздействие одной линии анти-PD-1 или анти-PD-L1 разрешено, если только при иммунотерапии не возникло гиперпрогрессии (Приложение 6) 4.3 - Когорта 3: Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома
• Пациенты должны получить по крайней мере одну линию предшествующей терапии. Допускается не более 4 предыдущих линий терапии.
• Пациенты должны были получать анти-PD-1 (или анти-PD-L1) в комбинации с анти-CTLA-4 или антиангиогенным агентом и антиангиогенным агентом.
• Предыдущее воздействие одной линии анти-PD-1 или анти-PD-L1 разрешено, за исключением случаев гиперпрогрессии (Приложение 6) при иммунотерапии.
• Репрезентативные архивные фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках (предпочтительно) или 20 (в идеале) свежесрезанных и неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для вспомогательных исследований и/или центрального тестирования. Если доступно менее 20 слайдов, включение необходимо обсудить с координатором исследования. Во всех случаях рекомендуется восстановление самого последнего опухолевого блока или биопсии.

Для когорт 1A-E:

• Для пациентов с мутацией гена репарации ДНК, уже выявленной при местном тестировании, мутационное тестирование должно быть проведено менее чем за год до включения в исследование (т. подписание информированного согласия). Опухолевой блок должен соответствовать тому, который использовался для первоначального тестирования. Если нет доступной архивной ткани, необходимо обеспечить возможность биопсии свежей опухоли на исходном уровне и подтвердить мутацию в этой ткани. Принимаются только образцы тканей из пункционной иглы, образца пробы или эксцизионной биопсии. Другие методы, такие как тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, образцы костной ткани или лаваж, неприемлемы.

• Для пациентов, ткань которых будет оцениваться панелью генов репарации ДНК Гюстава Русси, можно использовать оригинальные или более свежие опухолевые блоки.

  • По крайней мере одно поражение, ранее не облученное, поддающееся измерению в соответствии с RECIST v1.1) как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). ) и подходит для повторной оценки.
  • Пациенты должны прогрессировать в соответствии со стандартом лечения или не иметь права на эффективную стандартную терапию.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения с даты регистрации.
  • Предполагаемая продолжительность жизни более 12 недель.
  • Адекватная гематологическая и органная функция, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 3 дней до первого исследуемого лечения (цикл 0, день 1):
  • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до цикла 0, день 1).
  • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (без переливания тромбоцитов в течение 2 недель до цикла 0, день 1).
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (пациентам не разрешается переливание эритроцитов или лечение эритропоэтиками, чтобы соответствовать этому критерию).
  • Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН (субъекты с подтвержденной/подозрительной болезнью Жильбера или метастазами в печени могут быть зачислены с билирубином ≤ 3 × ВГН).
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 5 х ВГН в случае поражения печени.
  • Альбумин ≥ 28 г/л.
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
  • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 14 дней до назначения первого исследуемого препарата.
  • Сексуально активные женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции, дополненного барьерным методом, или на воздержание от половой жизни во время исследования и в течение как минимум 180 дней после последнего приема исследуемого препарата.
  • Участница должна согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презерватива во время исследования и в течение как минимум 180 дней после последнего приема исследуемого препарата. Также своим потенциальным партнерам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции на тот же срок.
  • Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом.
  • Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
  • Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или бенефициарами эквивалентной системы.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом одновременно и/или в течение последних 4 недель (за исключением обсервационных или неинтервенционных клинических исследований).
2. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или за пять периодов полувыведения предыдущий агент, в зависимости от того, что короче.
3. Участник прошел лучевую терапию, охватывающую > 20% костного мозга, в течение 2 недель до цикла 0, день 1; или любую лучевую терапию в течение 1 недели до цикла 0, день 1.

4. История другого первичного злокачественного новообразования в течение 5 лет до цикла 0, день 1, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
   • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, карцинома in situ шейки матки, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с целью излечения, карцинома протока in situ, пролеченная хирургическим путем с целью излечения).

5. Лечение системными кортикостероидами или другими иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты, противодействующие фактору некроза опухоли) в течение 2 недель до цикла 0, день 1, или предполагаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время судебный процесс:

   o Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов у пациентов с ортостатической гипотензией, низких доз дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности и топических стероидов при кожных заболеваниях.

6. Острая токсичность от предыдущей терапии, которая не разрешилась до степени ≤ 1, за исключением алопеции.
7. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE > степени 1.
8. Участник не должен получать переливание тромбоцитов ≤ 4 недель до цикла 0, день 1.
9. Участники не должны получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до цикла 0, день 1.
10. У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.
11. Участник не должен иметь в анамнезе миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
12. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
13. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата TSR-042, или на нирапариб или его компоненты.

14. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит.

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие.
15. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
16. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, идиопатический легочный фиброз, медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
17. История аллогенной трансплантации органов или предшествующей трансплантации костного мозга или двойной трансплантации пуповинной крови.

18. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

    • продолжающаяся или активная инфекция или тяжелая инфекция, требующая госпитализации или внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после начала лечения (за исключением профилактического применения антибиотиков).
    • симптоматическая застойная сердечная недостаточность > NYHA II, синдром верхней полой вены, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, перикардиальный выпот, инфаркт миокарда в течение 90 дней.
    • активная язвенная болезнь или гастрит.
    • активные геморрагические диатезы.
    • серьезное судорожное расстройство
19. Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
20. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%; пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильное кардиологическое лечение.
21. Известный положительный тест на ВИЧ.
22. Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный результат теста на HBsAg при скрининге) или гепатитом С (ВГС). Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или разрешенной инфекцией ВГВ (определяется как наличие отрицательного результата теста на HBsAg и положительное антитело к гепатиту В). ядерный антиген анти-HBc) являются подходящими.
23. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
24. Активный туберкулез.
25. Введение аттенуированной или живой вакцины в течение 4 недель до 1-го дня цикла 0 или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
26. Серьезная хирургическая процедура в течение 20 дней до цикла 0, день 1 или ожидаемая потребность в серьезной хирургической процедуре в ходе исследования.
27. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью: пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование, а симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии, должны быть пролечены до включения в исследование.
28. Неконтролируемый выпот (плевральный, перикардиальный или асцит), требующий повторных дренирующих процедур (1 раз в месяц и чаще); пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX) разрешены.

29. Неконтролируемая гиперкальциемия (>1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca>12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке >ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом.

    • Пациенты, которые получают терапию бисфосфонатами или деносумабом специально для предотвращения скелетных событий и не имеют анамнеза или клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие.
    • Пациенты, получающие деносумаб до включения в исследование, должны иметь желание и право на получение бисфосфоната вместо этого во время исследования.

30. История лептоменингиальной болезни

    • Симптоматические метастазы в ЦНС или неконтролируемые метастазы в ЦНС, требующие увеличения дозы стероидов или стабильной дозы стероидов > 10 мг преднизолона 1 раз в сутки.
    • Компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение ≥ 2 недель до цикла 0, день 1.
31. Предшествующее лечение ингибиторами PARP.
32. Лечение системными иммуностимуляторами (например, INF-a и IL-2) в течение 4 недель до цикла 0, день 1.
33. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
34. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
35. Пациент, находящийся под опекой или лишенный свободы по судебному или административному решению либо неспособный дать свое согласие.