Basket-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Niraparib und Dostarlimab (NIRADO)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten progressiven metastasierten oder rezidivierenden soliden Tumor haben (wie unten für jeden Tumortyp definiert). Die Diagnose muss in einem pathologischen Bericht angegeben und vom Untersuchungsarzt bestätigt werden.
• Nachweis der Krankheitsprogression vor Studieneintritt.
• Um in diese Studie aufgenommen zu werden, sind nur die unten beschriebenen Tumorarten und -einstellungen zulässig:

4.1 – Kohorten 1 A–E: DNA-Reparaturmangel, definiert als biallelische Funktionsverluständerung (Mutation und/oder Deletion) in mindestens einem der folgenden Gene: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 – Kohorte 1A: Urothelialer Blasenkrebs

• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Linie einer platinbasierten systemischen Therapie erhalten haben. Es sind nicht mehr als 3 Zeilen vorheriger systemischer Therapie für metastasierende Erkrankungen erlaubt.

  • Ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, die ein platinbasiertes Regime enthält, gilt als Erstlinientherapie.
  • Eine vorherige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie ist erlaubt, wenn sie mehr als 6 Monate vor Beginn der Erstlinientherapie abgeschlossen wurde.
  • Die Patienten müssen eine platinsensitive Erkrankung haben, definiert als Erkrankung, die nach der letzten Platin-Chemotherapielinie mindestens teilweise anspricht, und der Patient muss mindestens 3 Monate nach dem letzten Chemotherapiezyklus fortgeschritten sein.
• Eine frühere Exposition gegenüber einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Linie ist zulässig, es sei denn, es trat eine Hyperprogression (Anhang 6) unter Immuntherapie auf. 4.1.2- Kohorte 1B: Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Überganges
• Metastasiertes oder rezidivierendes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, das nach mindestens 1 und maximal 2 vorherigen Therapien durch bildgebende Verfahren fortgeschritten ist.
• Ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie gilt als Erstlinientherapie.
• Eine vorherige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie ist erlaubt, wenn sie mehr als 6 Monate vor Beginn der Erstlinientherapie abgeschlossen wurde.
• Sowohl HER2-positive als auch -negative amplifizierte Patienten kommen für die Teilnahme an dieser Studie infrage.
• Patienten mit HER2-positivem Magenkrebs müssen vor Studieneintritt ein Trastuzumab-haltiges Regime erhalten haben.
• Eine vorherige Exposition gegenüber Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 ist nicht erlaubt 4.1.3- Kohorte 1C: Kopf- und Halskrebs
• Histologisch oder zytologisch gesichertes Karzinom des Kopfes und Halses.
• Probanden sind unabhängig vom HPV-Status förderfähig
• Ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie oder Radiochemotherapie gilt als Erstlinientherapie
• Im Falle einer vorherigen platinbasierten Therapie ist eine Tumorprogression oder ein Wiederauftreten innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der platinbasierten Therapie nicht zulässig.
• Eine frühere Exposition gegenüber einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Linie ist zulässig, es sei denn, es trat eine Hyperprogression (Anhang 6) unter Immuntherapie auf
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapielinie im fortgeschrittenen / metastasierten Setting erhalten haben
• Es sind nicht mehr als 2 Linien vorheriger systemischer Therapie für metastasierende Erkrankungen erlaubt.

4.1.4- Kohorte 1D: Gallengangskrebs

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Karzinom der Gallenwege, das nach mindestens 1 und maximal 2 vorangegangenen Therapien durch bildgebende Verfahren fortgeschritten ist.
• Eine vorherige Exposition gegenüber Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 ist nicht erlaubt 4.1.5- Kohorte 1E Sonstige
• Jede Histologie, ausgenommen Brustkrebs, Prostatakrebs oder seröser Eierstockkrebs (Anhang 7).
• Eine frühere Exposition gegenüber einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Linie ist zulässig, es sei denn, es trat eine Hyperprogression (Anhang 6) unter Immuntherapie auf. 4.2 – Kohorten 2: Platin-sensitiver Urothelblasenkrebs
• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Linie einer platinbasierten systemischen Therapie erhalten haben. Es sind nicht mehr als 3 Zeilen vorheriger systemischer Therapie für metastasierende Erkrankungen erlaubt.
• Eine platinsensitive Erkrankung ist definiert als eine Erkrankung, die nach der letzten Platin-Chemotherapielinie zumindest teilweise ansprach und mindestens 3 Monate nach dem letzten Chemotherapiezyklus fortschritt
• Ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, die ein platinbasiertes Regime enthält, gilt als Erstlinientherapie.
• Eine vorherige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie ist erlaubt, wenn sie mehr als 6 Monate vor Beginn der Erstlinientherapie abgeschlossen wurde.
• Eine frühere Exposition gegenüber einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Linie ist zulässig, es sei denn, es trat eine Hyperprogression (Anhang 6) unter Immuntherapie auf. 4.3 – Kohorte 3: Klarzelliges Nierenzellkarzinom
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben. Es sind nicht mehr als 4 vorangegangene Therapielinien erlaubt.
• Die Patienten müssen Anti-PD-1 (oder Anti-PD-L1) in Kombination mit einem Anti-CTLA-4 oder einem antiangiogenen Mittel und einem antiangiogenen Mittel erhalten haben.
• Eine frühere Exposition gegenüber einer Linie von Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 ist zulässig, es sei denn, es trat eine Hyperprogression (Anhang 6) unter Immuntherapie auf
• Repräsentative archivierte Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (bevorzugt) oder 20 (idealerweise) frisch geschnittenen und ungefärbten Objektträgern, mit einem dazugehörigen Pathologiebericht, für ergänzende Studien und/oder zentrale Tests. Wenn weniger als 20 Objektträger verfügbar sind, muss die Aufnahme mit dem koordinierenden Prüfarzt besprochen werden. In allen Fällen wird die Wiederherstellung der letzten Tumorblockade oder Biopsie empfohlen.

Für die Kohorten 1A-E:

• Bei Patienten mit DNA-Reparaturgen-Mutation, die bereits durch lokale Tests identifiziert wurde, muss der Mutationstest weniger als ein Jahr vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt worden sein (d. h. Unterzeichnung der Einverständniserklärung). Der Tumorblock sollte dem entsprechen, der für den ursprünglichen Test verwendet wurde. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, sollte die Durchführbarkeit einer frischen Tumorbiopsie zu Studienbeginn sichergestellt und die Mutation an diesem Gewebe bestätigt werden. Es wird nur Gewebe aus Stanznadel-, Stanz- oder Exzisionsbiopsieprobenentnahmen akzeptiert. Andere Methoden wie Feinnadelaspiration, Bürsten, Knochengewebe- oder Lavageproben sind nicht akzeptabel.

• Bei Patienten, deren Gewebe vom Gustave Roussy-DNA-Reparaturgen-Panel untersucht wird, können Original- oder neuere Tumorblöcke verwendet werden.

  • Mindestens eine Läsion, nicht zuvor bestrahlt, messbar gemäß RECIST v1.1) als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT). ) und zur wiederholten Beurteilung geeignet.
  • Die Patienten müssen eine Progression gemäß der Standardbehandlung aufweisen oder für eine wirksame Standardtherapie nicht in Frage kommen
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 ohne Verschlechterung ab Registrierungsdatum.
  • Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
  • Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 0 Tag 1) erhalten wurden:
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 0).
  • Lymphozytenzahl ≥ 500/μl.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1).
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Patienten dürfen keine Erythrozytentransfusionen erhalten oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen).
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN (Patienten mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit oder Lebermetastasen können mit Bilirubin ≤ 3 × ULN aufgenommen werden).
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x obere Normalgrenze (ULN) oder ≤ 5 x ULN bei Leberbeteiligung.
  • Albumin ≥ 28 g/l.
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (nach Formel von Cockroft und Gault).
  • International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben.
  • Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode, ergänzt durch eine Barrieremethode, anzuwenden oder während der Studie und für mindestens 180 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten.
  • Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
  • Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
  • Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 180 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden. Außerdem wird ihren Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, für die gleiche Dauer eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.
  • Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, die Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
  • Die Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein oder Anspruch auf ein gleichwertiges System haben.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat gleichzeitig und/oder während der letzten 4 Wochen (ausgenommen beobachtende oder nicht-interventionelle klinische Studien).
2. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder fünf Halbwertszeiten von der vorherige Agent, je nachdem, welcher kürzer ist.
3. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 0 eine Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks umfasste; oder jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 0 Tag 1.

4. Anamnese eines anderen primären Malignoms innerhalb von 5 Jahren vor Tag 1 des Zyklus 0 mit Ausnahme von:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Carcinoma in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt).

5. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrose-Faktor-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 0 oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Prozess:

   o Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie, niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz und topischen Steroiden bei Hauterkrankungen ist erlaubt.

6. Akute Toxizitäten von früheren Therapien, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie.
7. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.
8. Der Teilnehmer darf keine Thrombozytentransfusion ≤ 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 0 erhalten haben.
9. Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 0 keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben.
10. Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
11. Der Teilnehmer darf keine bekannte Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML) haben.
12. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
13. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellte Biopharmazeutika oder gegen einen Bestandteil der TSR-042-Formulierung oder gegen Niraparib oder seine Bestandteile.

14. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

    • Patienten mit autoimmuner Hypothyreose, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind geeignet.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind geeignet.
15. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
16. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
17. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder einer früheren Knochenmarktransplantation einer doppelten Nabelschnurbluttransplantation.

18. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • laufende oder aktive Infektion oder schwere Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder IV-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung erfordert (mit Ausnahme von prophylaktischen Antibiotika).
    • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz > NYHA II, Vena-cava-superior-Syndrom, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Perikarderguss, Myokardinfarkt innerhalb von 90 Tagen.
    • aktive Magengeschwüre oder Gastritis.
    • aktiv blutende Diathesen.
    • schwere Anfallsleiden
19. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
20. Patienten mit bekannter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %; Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen sich in einer stabilen kardiologischen Behandlung befinden.
21. Bekannter positiver HIV-Test.
22. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als positiver HBsAg-Test beim Screening) oder Hepatitis C (HCV). Kernantigen Anti-HBc) sind geeignet.
23. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
24. Aktive Tuberkulose.
25. Verabreichung eines attenuierten oder Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
26. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 20 Tagen vor Zyklus 0 Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
27. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen: Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime erhalten, und symptomatische Läsionen, die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden.
28. Unkontrollierter Erguss (Pleural, Perikard oder Aszites), der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal im Monat oder häufiger); Patienten mit Verweilkathetern (z. PleurX) sind erlaubt.

29. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert.

    • Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und die keine Vorgeschichte oder klinisch signifikante Hyperkalzämie haben, sind geeignet.
    • Patienten, die vor der Aufnahme Denosumab erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, während der Studie stattdessen ein Bisphosphonat zu erhalten.

30. Geschichte der leptomeningealen Krankheit

    • Symptomatische ZNS-Metastasen oder unkontrollierte ZNS-Metastasen, die steigende Dosen von Steroiden oder eine stabile Dosis von Steroiden > 10 mg Prednison qd erfordern.
    • Kompression des Rückenmarks ohne Nachweis, dass die Krankheit ≥ 2 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1 klinisch stabil war.
31. Vorbehandlung mit PARP-Hemmern.
32. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (z. INF-a und IL-2) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1.
33. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
34. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder des Studienergebnisses beeinträchtigen würde.
35. Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder unfähig, seine Zustimmung zu geben.