Essai panier explorant l'efficacité et l'innocuité de l'association du niraparib et du dostarlimab (NIRADO)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans.
• Les patients doivent avoir une tumeur solide métastatique progressive ou récurrente confirmée histologiquement ou cytologiquement (telle que définie ci-dessous pour chaque type de tumeur). Le diagnostic doit être mentionné dans un rapport de pathologie et confirmé par le médecin investigateur.
• Preuve de la progression de la maladie avant l'entrée dans l'essai.
• Pour être enrôlé dans cette étude, seuls les types de tumeurs et les paramètres décrits ci-dessous sont autorisés :

4.1 - Cohortes 1 A-E : Déficit de réparation de l'ADN, défini comme une perte de fonction bi-allélique (mutation et/ou délétion) d'au moins un des gènes suivants : ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Cohorte 1A : Cancer de la vessie urothéliale

• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique à base de platine. Pas plus de 3 lignes de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique sont autorisées.

  • La rechute dans les 6 mois suivant la fin d'une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante contenant un régime à base de platine est considérée comme un traitement de première ligne.
  • Une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure est autorisée si elle a été effectuée plus de 6 mois avant le début du traitement de première intention.
  • Les patients doivent avoir une maladie sensible au platine définie comme une maladie qui atteint au moins une réponse partielle après la dernière ligne de chimiothérapie au platine et le patient doit avoir progressé au moins 3 mois après le dernier cycle de chimiothérapie.
• Une exposition antérieure à une ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 est autorisée, sauf si une hyperprogression (Annexe 6) s'est produite sous immunothérapie 4.1.2- Cohorte 1B : Adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-oesophagienne
• Adénocarcinome métastatique ou récurrent de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne qui a progressé après au moins 1 et au maximum 2 traitements antérieurs, par modalités d'imagerie.
• La rechute dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante est considérée comme un traitement de première intention.
• Une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure est autorisée si elle a été effectuée plus de 6 mois avant le début du traitement de première intention.
• Les patientes amplifiées HER2 positives et négatives sont toutes deux éligibles pour participer à cette étude.
• Les patientes atteintes d'un cancer gastrique HER2-positif doivent avoir reçu un régime contenant du trastuzumab avant l'entrée dans l'étude.
• Une exposition antérieure aux anti-PD-1 ou aux anti-PD-L1 n'est pas autorisée 4.1.3- Cohorte 1C : Cancer de la tête et du cou
• Carcinome de la tête et du cou confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Les sujets sont éligibles quel que soit leur statut HPV
• La rechute dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie ou de la chimio-radiothérapie adjuvante/néoadjuvante est considérée comme un traitement de première ligne
• En cas de traitement antérieur à base de platine, la progression ou la récidive de la tumeur dans les 6 mois suivant la dernière dose de traitement à base de platine n'est pas autorisée.
• Une exposition antérieure à une ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 est autorisée, sauf si une hyperprogression (Annexe 6) s'est produite sous immunothérapie
• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure dans le cadre avancé / métastatique
• Pas plus de 2 lignes de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique sont autorisées.

4.1.4- Cohorte 1D : cancer des voies biliaires

• Carcinome des voies biliaires confirmé histologiquement ou cytologiquement ayant progressé après au moins 1 et au maximum 2 traitements antérieurs, par modalités d'imagerie.
• Une exposition antérieure aux anti-PD-1 ou aux anti-PD-L1 n'est pas autorisée 4.1.5- Cohorte 1E Autres
• Toute histologie, sauf cancer du sein, cancer de la prostate ou cancer séreux de l'ovaire (Annexe 7).
• Une exposition antérieure à une ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 est autorisée, sauf si une hyperprogression (Annexe 6) s'est produite sous immunothérapie 4.2 - Cohortes 2 : Cancer de la vessie urothélial sensible au platine
• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique à base de platine. Pas plus de 3 lignes de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique sont autorisées.
• La maladie sensible au platine est définie comme une maladie qui a atteint au moins une réponse partielle après la dernière ligne de chimiothérapie au platine et a progressé au moins 3 mois après le dernier cycle de chimiothérapie.
• La rechute dans les 6 mois suivant la fin d'une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante contenant un régime à base de platine est considérée comme un traitement de première ligne.
• Une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure est autorisée si elle a été effectuée plus de 6 mois avant le début du traitement de première intention.
• Une exposition antérieure à une ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 est autorisée, sauf si une hyperprogression (Annexe 6) s'est produite sous immunothérapie 4.3 - Cohorte 3 : Carcinome à cellules claires du rein
• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieur. Pas plus de 4 lignes de traitement précédentes sont autorisées.
• Les patients doivent avoir reçu un anti-PD-1 (ou un anti-PD-L1) en association avec un anti-CTLA-4 ou un anti-angiogénique, et un anti-angiogénique.
• Une exposition antérieure à une ligne d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 est autorisée sauf si une hyperprogression (Annexe 6) s'est produite sous immunothérapie
• Spécimens représentatifs de tumeurs d'archives fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) dans des blocs de paraffine (de préférence) ou 20 (idéalement) des lames fraîchement coupées et non colorées, avec un rapport de pathologie associé, pour des études auxiliaires et/ou des tests centraux. Si moins de 20 lames sont disponibles, l'inclusion doit être discutée avec l'enquêteur coordonnateur. Dans tous les cas, la récupération du bloc tumoral ou de la biopsie la plus récente est encouragée.

Pour les cohortes 1A-E :

• Pour les patients présentant une mutation du gène de réparation de l'ADN déjà identifiée par des tests locaux, les tests de mutation doivent avoir été effectués moins d'un an avant l'inclusion dans l'essai (c'est-à-dire signature du consentement éclairé). Le bloc tumoral doit correspondre à celui qui a été utilisé pour le test initial. Si aucun tissu d'archives n'est disponible, la faisabilité d'une biopsie tumorale fraîche au départ doit être assurée et la mutation doit être confirmée sur ce tissu. Seuls les tissus provenant d'une aiguille centrale, d'un poinçon ou d'un prélèvement d'échantillons de biopsie excisionnelle seront acceptés. D'autres méthodes telles que l'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, les échantillons de tissu osseux ou de lavage ne sont pas acceptables.

• Pour les patients dont les tissus seront évalués par le panel de gènes de réparation de l'ADN de Gustave Roussy, des blocs tumoraux originaux ou plus récents peuvent être utilisés.

  • Au moins une lésion, non irradiée antérieurement, mesurable selon RECIST v1.1) comme ≥10 mm dans le diamètre le plus long (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un petit axe ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM ) et adapté à une évaluation répétée.
  • Les patients doivent avoir progressé selon la norme de soins ou ne pas être éligibles à une thérapie standard efficace
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sans détérioration depuis la date d'enregistrement.
  • Espérance de vie estimée supérieure à 12 semaines.
  • Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 3 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 0 jour 1) :
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le cycle 0, jour 1).
  • Numération lymphocytaire ≥ 500/μL.
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (sans transfusion de plaquettes dans les 2 semaines précédant le cycle 0 jour 1).
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (les patients ne sont pas autorisés à recevoir une transfusion de globules rouges ou à recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère).
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN (les sujets avec une maladie de Gilbert documentée/suspectée ou des métastases hépatiques peuvent être inscrits avec une bilirubine ≤ 3 × LSN).
  • Aspartate aminotransférase (AST) ou Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite normale supérieure (LSN) ou ≤ 5 × LSN en cas d'atteinte hépatique.
  • Albumine ≥ 28g/L.
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (selon la formule de Cockroft et Gault).
  • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent recevoir une dose stable.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 14 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude.
  • Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace complétée par une méthode de barrière, ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière administration du traitement de l'étude.
  • La participante doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
  • Le participant doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
  • Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière administration du traitement de l'étude. Aussi, il est recommandé à leurs femmes en couple potentiel de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la même durée.
  • Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée.
  • Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
  • Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d'un régime équivalent.

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental simultanément et/ou au cours des 4 dernières semaines (hors études cliniques observationnelles ou non interventionnelles).
2. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude, ou cinq demi-vies de l'agent précédent, celui qui est le plus court.
3. Le participant a subi une radiothérapie couvrant > 20 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le cycle 0, jour 1 ; ou toute radiothérapie dans la semaine précédant le Cycle 0 Jour 1.

4. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans précédant le cycle 0 jour 1, sauf pour :

   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie (p. ex., carcinome in situ du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative).

5. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents du facteur de nécrose antitumorale) dans les 2 semaines précédant le cycle 0 jour 1, ou les besoins anticipés en médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le procès:

   o L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la bronchopneumopathie chronique obstructive, de minéralocorticoïdes pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique, de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne et de stéroïdes topiques pour les maladies cutanées est autorisée.

6. Toxicités aiguës de traitements antérieurs qui n'ont pas été ramenées à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.
7. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1.
8. Le participant ne doit pas avoir reçu de transfusion de plaquettes ≤ 4 semaines avant le Cycle 0 Jour 1.
9. Les participants ne doivent pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le cycle 0 jour 1.
10. - Le participant a eu une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines et était liée au traitement le plus récent.
11. Le participant ne doit avoir aucun antécédent connu de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).
12. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
13. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation TSR-042, ou au niraparib ou à ses composants.

14. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose, vascularite ou glomérulonéphrite.

    • Les patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles.
    • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable sont éligibles.
15. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
16. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par scanner thoracique.
17. Antécédents de greffe d'organe allogénique ou greffe de moelle osseuse antérieure ou double greffe de sang de cordon ombilical.

18. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

    • infection en cours ou active ou infection grave nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques IV dans les 2 semaines suivant le début du traitement (à l'exception des antibiotiques prophylactiques).
    • insuffisance cardiaque congestive symptomatique > NYHA II, syndrome de la veine cave supérieure, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, épanchement péricardique, infarctus du myocarde dans les 90 jours.
    • ulcère peptique actif ou gastrite.
    • diathèses hémorragiques actives.
    • trouble convulsif majeur
19. Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
20. Patients dont la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue est < 40 % ; les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un traitement cardiologique stable.
21. Test positif connu pour le VIH.
22. Patients atteints d'hépatite B active (définie comme un test HBsAg positif lors du dépistage) ou d'hépatite C (VHC). Patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou infectés par le VHB résolus (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un anticorps anti-hépatite B positif core antigen anti-HBc) sont éligibles.
23. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
24. Tuberculose active.
25. Administration d'un vaccin atténué ou vivant dans les 4 semaines précédant le cycle 0 jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
26. Intervention chirurgicale majeure dans les 20 jours précédant le cycle 0 Jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
27. Douleur liée à la tumeur non contrôlée : les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude et les lésions symptomatiques se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription.
28. Épanchement incontrôlé (pleural, péricardique ou ascite) nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) ; patients porteurs de cathéters à demeure (par ex. PleurX) sont autorisés.

29. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab.

    • Les patients qui reçoivent un traitement par bisphosphonates ou du dénosumab spécifiquement pour prévenir les événements osseux et qui n'ont pas d'antécédents ou d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles.
    • Les patients qui reçoivent du denosumab avant l'inscription doivent être disposés et éligibles pour recevoir un bisphosphonate à la place pendant l'étude.

30. Antécédents de maladie leptoméningée

    • Métastases symptomatiques du SNC ou métastases incontrôlées du SNC, nécessitant des doses croissantes de stéroïdes ou une dose stable de stéroïdes > 10 mg de prednisone qd.
    • Compression de la moelle épinière sans preuve que la maladie est cliniquement stable depuis ≥ 2 semaines avant le Cycle 0 Jour 1.
31. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PARP.
32. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (par ex. INF-a et IL-2) dans les 4 semaines précédant le Cycle 0 Jour 1.
33. Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lapp lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose
34. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou du résultat de l'étude.
35. Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.