Basket Trial, jossa tutkitaan niraparibin ja dostarlimabin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta (NIRADO)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu progressiivinen metastaattinen tai uusiutuva kiinteä kasvain (kuten on määritelty alla kullekin kasvaintyypille). Diagnoosi on mainittava patologiaraportissa, ja lääkärin on vahvistettava se.
• Todisteet taudin etenemisestä ennen tutkimukseen tuloa.
• Tähän tutkimukseen osallistumiseksi vain alla kuvatut kasvaintyypit ja -asetukset ovat sallittuja:

4.1 - Kohortit 1 A-E: DNA-korjauspuutos, joka määritellään bialleeliseksi toiminnan menettämiseksi (mutaatio ja/tai deleetio) vähintään yhdessä seuraavista geeneistä: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Kohortti 1A: Virtsarakon syöpä

• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi sarja aiempaa platinapohjaista systeemistä hoitoa. Korkeintaan 3 riviä aikaisempaa systeemistä hoitoa metastaattiseen sairauteen sallitaan.

  • Relapsi 6 kuukauden sisällä platinapohjaisen adjuvantti/neoadjuvanttikemoterapian päättymisestä katsotaan ensilinjan hoitona.
  • Aiempi adjuvantti/neoadjuvantti kemoterapia on sallittu, jos se on suoritettu yli 6 kuukautta ennen ensilinjan hoidon aloittamista.
  • Potilaalla on oltava platinaherkkä sairaus, joka määritellään sairaudeksi, joka saavuttaa vähintään osittaisen vasteen viimeisen platinakemoterapiasarjan jälkeen, ja potilaan on oltava edennyt vähintään 3 kuukautta viimeisen kemoterapiajakson jälkeen.
• Aikaisempi altistuminen yhdelle anti-PD-1- tai anti-PD-L1-linjalle on sallittu, ellei hyperprogressiota (liite 6) ole tapahtunut immunoterapian yhteydessä. 4.1.2- Kohortti 1B: mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooma
• Metastaattinen tai uusiutuva mahalaukun tai ruokatorven liitoksen adenokarsinooma, joka on edennyt vähintään 1 ja enintään 2 aikaisemman hoidon jälkeen kuvantamismenetelmien mukaan.
• Relapsi 6 kuukauden sisällä adjuvantti/neoadjuvanttikemoterapian päättymisestä katsotaan ensilinjan hoitona.
• Aiempi adjuvantti/neoadjuvantti kemoterapia on sallittu, jos se on suoritettu yli 6 kuukautta ennen ensilinjan hoidon aloittamista.
• Sekä HER2-positiiviset että -negatiiviset monistetut potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Potilaiden, joilla on HER2-positiivinen mahasyöpä, on oltava trastutsumabia sisältävä hoito-ohjelma ennen tutkimukseen osallistumista.
• Aiempi altistuminen anti-PD-1:lle tai anti-PD-L1:lle ei ole sallittua 4.1.3- Kohortti 1C: Pään ja kaulan syöpä
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pään ja kaulan karsinooma.
• Koehenkilöt ovat kelvollisia HPV-statuksesta riippumatta
• Relapsi 6 kuukauden sisällä adjuvantti-/neoadjuvanttikemoterapian tai kemosädehoito-ohjelman päättymisestä katsotaan ensilinjan hoitona
• Jos kyseessä on aikaisempi platinapohjainen hoito, kasvaimen eteneminen tai uusiutuminen 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen hoidon annoksesta ei ole sallittua.
• Aikaisempi altistuminen yhdelle anti-PD-1- tai anti-PD-L1-linjalle on sallittu, ellei hyperprogressiota (liite 6) ole tapahtunut immunoterapian yhteydessä
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitosarja pitkälle edenneessä/metastaattisessa tilanteessa
• Korkeintaan 2 riviä aikaisempaa systeemistä hoitoa metastaattiseen sairauteen sallitaan.

4.1.4- Kohortti 1D: Sappitiesyöpä

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu sappitiekarsinooma, joka on edennyt vähintään 1 ja enintään 2 aikaisemman hoidon jälkeen, kuvantamismenetelmillä.
• Aiempi altistuminen anti-PD-1:lle tai anti-PD-L1:lle ei ole sallittua 4.1.5- Kohortti 1E Muut
• Mikä tahansa histologia, paitsi rintasyöpä, eturauhassyöpä tai seroosi munasarjasyöpä (Liite 7).
• Aiempi altistuminen yhdelle anti-PD-1- tai anti-PD-L1-linjalle on sallittu, ellei hyperprogressiota (liite 6) ole tapahtunut immunoterapian yhteydessä. 4.2 - Kohortit 2: Platinaherkkä uroteelirakkosyöpä
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi sarja aiempaa platinapohjaista systeemistä hoitoa. Korkeintaan 3 riviä aikaisempaa systeemistä hoitoa metastaattiseen sairauteen sallitaan.
• Platinaherkkä sairaus määritellään sairaudeksi, joka saavutti vähintään osittaisen vasteen viimeisen platinakemoterapiasarjan jälkeen ja eteni vähintään 3 kuukautta viimeisen kemoterapiajakson jälkeen
• Relapsi 6 kuukauden sisällä platinapohjaisen adjuvantti/neoadjuvanttikemoterapian päättymisestä katsotaan ensilinjan hoitona.
• Aiempi adjuvantti/neoadjuvantti kemoterapia on sallittu, jos se on suoritettu yli 6 kuukautta ennen ensilinjan hoidon aloittamista.
• Aikaisempi altistuminen yhdelle anti-PD-1- tai anti-PD-L1-linjalle on sallittu, ellei hyperprogressiota (liite 6) ole tapahtunut immunoterapian yhteydessä. 4.3 - Kohortti 3: Selkeäsoluinen munuaissolusyöpä
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitojakso. Enintään 4 aikaisempaa hoitolinjaa on sallittu.
• Potilaiden on täytynyt saada anti-PD-1 (tai anti-PD-L1) yhdessä anti-CTLA-4:n tai antiangiogeenisen aineen ja antiangiogeenisen aineen kanssa.
• Aikaisempi altistuminen yhdelle anti-PD-1- tai anti-PD-L1-linjalle on sallittu, ellei hyperprogressiota (liite 6) ole tapahtunut immunoterapian yhteydessä
• Edustavat arkistoidut formaliinilla kiinnitetyt parafiiniin upotetut (FFPE) kasvainnäytteet parafiinilohkoissa (suositus) tai 20 (ihannetapauksessa) juuri leikattua ja värjäämätöntä objektilasia ja niihin liittyvä patologiaraportti oheistutkimuksia ja/tai keskitettyä testausta varten. Jos saatavilla on alle 20 diaa, sisällyttämisestä on keskusteltava koordinoivan tutkijan kanssa. Kaikissa tapauksissa rohkaistaan ​​viimeisimmän kasvainlohkon tai biopsian palautumista.

Kohortit 1A–E:

• Potilaille, joilla on paikallisella testauksella jo tunnistettu DNA-korjausgeenimutaatio, mutaatiotestauksen on oltava tehty alle vuosi ennen tutkimukseen ottamista (ts. tietoisen suostumuksen allekirjoittaminen). Kasvainblokauksen tulee vastata sitä, jota on käytetty alkuperäisessä testissä. Jos arkistoitua kudosta ei ole saatavilla, on varmistettava tuoreen kasvaimen biopsian toteutettavuus lähtötilanteessa ja vahvistettava mutaatio kyseisestä kudoksesta. Vain kudos neulasydän-, lävistys- tai leikkausbiopsianäytteestä otetaan vastaan. Muita menetelmiä, kuten hienoneulaaspiraatio, harjaus, luukudos- tai huuhtelunäytteet eivät hyväksytä.

• Potilaille, joiden kudosta Gustave Roussyn DNA-korjausgeenipaneeli arvioi, voidaan käyttää alkuperäisiä tai uudempia kasvainlohkoja.

  • Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty, mitattavissa RECIST v1.1:n mukaan ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (paitsi imusolmukkeissa, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ) ja soveltuu toistuvaan arviointiin.
  • Potilaiden on täytynyt olla edenneet normaalin hoidon mukaisesti tai he eivät ole kelvollisia tehokkaaseen standardihoitoon
  • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1 ilman rekisteröintipäivän heikkenemistä.
  • Arvioitu elinajanodote yli 12 viikkoa.
  • Riittävä hematologinen ja elinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 3 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 0, päivä 1):
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/μL (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 2 viikon sisällä ennen kiertoa 0 päivänä 1).
  • Lymfosyyttien määrä ≥ 500/μl.
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/μL (ilman verihiutaleiden siirtoa 2 viikon sisällä ennen sykliä 0 päivää 1).
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (potilaille ei sallita punasolujen verensiirtoa tai erytropoieettista hoitoa tämän kriteerin täyttämiseksi).
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN (potilaat, joilla on dokumentoitu/epäilty Gilbertin tauti tai maksametastaaseja, voidaan ottaa mukaan bilirubiiniin ≤ 3 × ULN).
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 x ULN, jos kyseessä on maksa.
  • Albumiini ≥ 28g/l.
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (Cockroftin ja Gaultin kaavan mukaan).
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia (kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia), tulee käyttää vakaata annosta.
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin β-HCG-raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ensimmäisen tutkimushoidon antamista.
  • Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jota on täydennetty estemenetelmällä, tai pidättäytymään seksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
  • Osallistujan on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana tai 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
  • Osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta verta tutkimuksen aikana tai 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
  • Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen aikana ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. On myös suositeltavaa, että heidän naisensa, jotka voivat tulla raskaaksi kumppaniksi, käyttävät erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää saman ajan.
  • Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista.
  • Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
  • Potilaiden tulee kuulua sosiaaliturvajärjestelmään tai olla vastaavan järjestelmän edunsaajia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella samanaikaisesti ja/tai viimeisten 4 viikon aikana (lukuun ottamatta kliinisiä havainnointitutkimuksia tai ei-interventiotutkimuksia).
2. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkittava aine) vastaanotto 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai viisi puoliintumisaikaa edellinen edustaja sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
3. Osallistuja on saanut sädehoitoa, joka kattaa > 20 % luuytimestä 2 viikon aikana ennen sykliä 0, päivä 1; tai mitä tahansa sädehoitoa viikon sisällä ennen sykliä 0 päivää 1.

4. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus 5 vuoden aikana ennen sykliä 0 päivää 1 paitsi:

   • Pahanlaatuisuus, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
   • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta (esim. kohdunkaulan karsinooma in situ, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella).

5. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien mutta ei rajoittuen prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvaimia estävät nekroositekijät) 2 viikon sisällä ennen sykliä 0 päivän 1 aikana tai ennakoitujen systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden aikana oikeudenkäynti:

   o Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidien käyttö ortostaattista hypotensiota sairastaville potilaille, pieniannoksisten täydentävien kortikosteroidien käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan ja paikallisten steroidien käyttö ihosairauksiin on sallittua.

6. Aiemmista hoidoista saadut akuutit toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤ 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
7. Mikä tahansa aikaisempi asteen ≥ 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (irAE) aiemman immunoterapian hoidon aikana tai mikä tahansa ratkaisematon irAE > Grade 1.
8. Osallistuja ei saa olla saanut verihiutaleiden siirtoa ≤ 4 viikkoa ennen syklin 0 päivää 1.
9. Osallistujat eivät saa olla saaneet pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai rekombinanttierytropoietiinia) neljään viikkoon ennen syklin 0 päivää 1.
10. Osallistujalla on ollut mikä tahansa aiemmasta kemoterapiasta johtuva asteen 3 tai 4 anemia, neutropenia tai trombosytopenia, joka jatkui yli 4 viikkoa ja liittyi viimeisimpään hoitoon.
11. Osallistujalla ei saa olla tiedossa myelodysplastista oireyhtymää (MDS) tai akuuttia myeloidista leukemiaa (AML).
12. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
13. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biolääkkeille tai jollekin TSR-042-formulaation komponentille tai niraparibille tai sen komponenteille.

14. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeli skleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

    • Potilaat, joilla on autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, ovat kelvollisia.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, ovat kelvollisia.
15. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
16. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, organisoituva keuhkokuume tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän TT-skannauksessa.
17. Aiempi allogeeninen elinsiirto tai aiempi luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto.

18. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai vakava infektio, joka vaatii sairaalahoitoa tai IV-antibiootteja 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta (lukuun ottamatta profylaktisia antibiootteja).
    • oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > NYHA II, yläonttolaskimo-oireyhtymä, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, sydänpussieffuusio, sydäninfarkti 90 päivän sisällä.
    • aktiivinen mahahaava tai gastriitti.
    • aktiivinen verenvuotodiateesi.
    • vakava kohtaushäiriö
19. Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
20. Potilaat, joiden tiedetään olevan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 %; potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai LVEF < 50 %, on saatava vakaa kardiologinen hoito.
21. Tunnettu positiivinen HIV-testi.
22. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty positiiviseksi HBsAg-testiksi seulonnassa) tai hepatiitti C (HCV). Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritellyllä, että hepatiitti B:llä on negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B:lle ydinantigeeni anti-HBc) ovat kelvollisia.
23. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
24. Aktiivinen tuberkuloosi.
25. Heikennetyn tai elävän rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 0 päivää 1 tai oletetaan, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana.
26. Suuri kirurginen toimenpide 20 päivän sisällä ennen sykliä 0 Päivä 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
27. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu: potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkitystä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan, ja oireelliset leesiot, jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen tutkimukseen tuloa.
28. Hallitsematon effuusio (keuhkopussin, perikardiaalinen tai askites), joka vaatii toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin); potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX) ovat sallittuja.

29. Hallitsematon hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai Ca > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon tai denosumabin käyttöä.

    • Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa tai denosumabia erityisesti luuston tapahtumien ehkäisemiseksi ja joilla ei ole aiemmin ollut tai kliinisesti merkittävää hyperkalsemiaa, ovat kelvollisia.
    • Potilaiden, jotka saavat denosumabia ennen ilmoittautumista, on oltava halukkaita ja oikeutettuja saamaan sen sijaan bisfosfonaattia tutkimuksen aikana.

30. Leptomeningeaalisen sairauden historia

    • Oireinen keskushermoston etäpesäke tai hallitsematon keskushermoston etäpesäke, joka vaatii kasvavia steroidiannoksia tai vakaan steroidiannoksen > 10 mg prednisonia qd.
    • Selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti vakaa ≥ 2 viikkoa ennen sykliä 0 päivää 1.
31. Aiempi hoito PARP-estäjillä.
32. Hoito systeemisillä immunostimuloivilla aineilla (esim. INF-a ja IL-2) 4 viikon sisällä ennen sykliä 0 päivää 1.
33. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, lapp-laktaasin puutos tai glukoosigalaktoosi-imeytymishäiriö
34. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustuloksen tulkintaa.
35. Potilas, joka on holhouksen alaisena tai jolta on riistetty vapaus oikeudellisen tai hallinnollisen päätöksellä tai joka ei voi antaa suostumustaan.