ニラパリブとドスターリマブの併用の有効性と安全性を探るバスケット試験 (NIRADO)

包含基準:

• 年齢は18歳以上。
• -患者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性転移性または再発性固形腫瘍を持っている必要があります（各腫瘍タイプについて以下に定義）。 診断は病理レポートに記載され、医師の調査官によって確認されなければなりません。
• 試験参加前の疾患進行の証拠。
• この研究に登録するには、以下に説明する腫瘍の種類と設定のみが許可されます。

4.1 - コホート 1 A-E: DNA 修復欠損、次の遺伝子の少なくとも 1 つの両対立遺伝子機能喪失変化 (変異および/または欠失) として定義: ARID1A、ARID2、ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1 、CDK12、CHEK2、FANCA、IDH1、IDH2、NBN、PALB2、PBRM1、RAD51C、RAD51D、FANCA、NBN、RAD51、RAD54L、SMARCA4。

4.1.1 - コホート 1A: 尿路上皮がん

• -患者は、以前に少なくとも1行のプラチナベースの全身療法を受けていなければなりません。 -転移性疾患に対する以前の全身療法は3行以下が許可されます。

  • プラチナ ベースのレジメンを含むアジュバント/ネオアジュバント化学療法の完了から 6 か月以内の再発は、第一選択療法と見なされます。
  • -以前のアジュバント/ネオアジュバント化学療法が許可されている場合、一次治療を開始する6か月以上前に完了しました。
  • 患者は、最後のプラチナ化学療法ラインの後に少なくとも部分的な応答に達する疾患として定義されるプラチナ感受性疾患を持っている必要があり、患者は化学療法の最後のサイクルから少なくとも3か月後に進行している必要があります。
• -抗PD-1または抗PD-L1の1つのラインへの以前の曝露は許可されますが、過進行（付録6）が免疫療法で発生した場合を除きます 4.1.2- コホート 1B: 胃または胃食道接合部腺癌
• -画像モダリティによる、少なくとも1つおよび最大2つの以前の治療後に進行した転移性または再発性の胃または胃食道接合部腺癌。
• アジュバント/ネオアジュバント化学療法の完了から 6 か月以内の再発は、第一選択療法と見なされます。
• -以前のアジュバント/ネオアジュバント化学療法が許可されている場合、一次治療を開始する6か月以上前に完了しました。
• HER2陽性および陰性の増幅患者は、両方ともこの研究への参加資格があります。
• HER2陽性胃がんの患者は、研究登録前にトラスツズマブを含むレジメンを受けていなければなりません。
• 抗PD-1または抗PD-L1への以前の暴露は許可されていません 4.1.3- コホート 1C: 頭頸部がん
• -組織学的または細胞学的に確認された頭頸部の癌腫。
• HPVの状態に関係なく、被験者は適格です
• -アジュバント/ネオアジュバント化学療法または化学放射線療法レジメンの完了から6か月以内の再発は、第一選択療法と見なされます
• 以前のプラチナベースの治療の場合、プラチナベースの治療の最後の投与から6か月以内の腫瘍の進行または再発は許可されていません。
• -抗PD-1または抗PD-L1の1つのラインへの以前の曝露は許可されますが、免疫療法で過進行（付録6）が発生した場合を除きます
• -患者は、進行性/転移性設定で少なくとも1つの前線の治療を受けている必要があります
• -転移性疾患に対する以前の全身療法は2行まで許可されます。

4.1.4- コホート 1D: 胆道がん

• -組織学的または細胞学的に確認された胆道の癌腫は、画像モダリティにより、少なくとも1つおよび最大2つの以前の治療後に進行しました。
• 抗PD-1または抗PD-L1への以前の暴露は許可されていません 4.1.5- コホート 1E その他
• -乳がん、前立腺がん、または漿液性卵巣がんを除く、あらゆる組織学（付録7）。
• 免疫療法で過進行（付録6）が発生しない限り、抗PD-1または抗PD-L1の1つのラインへの以前の暴露は許可されます 4.2 - コホート2：プラチナ感受性尿路上皮膀胱癌
• -患者は、以前に少なくとも1行のプラチナベースの全身療法を受けていなければなりません。 -転移性疾患に対する以前の全身療法は3行以下が許可されます。
• プラチナ感受性疾患は、最後のプラチナ化学療法ラインの後に少なくとも部分的な反応に達し、化学療法の最後のサイクルから少なくとも 3 か月後に進行した疾患として定義されます。
• プラチナ ベースのレジメンを含むアジュバント/ネオアジュバント化学療法の完了から 6 か月以内の再発は、第一選択療法と見なされます。
• -以前のアジュバント/ネオアジュバント化学療法が許可されている場合、一次治療を開始する6か月以上前に完了しました。
• -免疫療法で過進行（付録6）が発生しない限り、抗PD-1または抗PD-L1の1つのラインへの以前の暴露は許可されます 4.3 - コホート3：明細胞腎細胞癌
• 患者は少なくとも 1 ラインの以前の治療を受けている必要があります。 以前の治療ラインは 4 つまで許可されます。
• 患者は、抗 PD-1 (または抗 PD-L1) を、抗 CTLA-4 または抗血管新生剤、および抗血管新生剤と組み合わせて投与されている必要があります。
• -抗PD-1または抗PD-L1の1つのラインへの以前の曝露は、免疫療法で過進行（付録6）が発生しない限り許可されます
• パラフィン ブロック (推奨) または 20 (理想的には) 新たに切断され染色されていないスライドの代表的なアーカイブ ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本。付随的な研究および/または中央検査用の関連する病理学レポート。 利用可能なスライドが 20 枚未満の場合は、含めるかどうかを調整調査官と話し合う必要があります。 すべての場合において、最新の腫瘍ブロックまたは生検の回復が推奨されます。

コホート 1A ～ E の場合:

• 局所検査ですでに同定された DNA 修復遺伝子変異を有する患者の場合、変異検査は試験に含める前に 1 年以内に行われている必要があります (つまり、 インフォームドコンセントの署名）。 腫瘍ブロックは、元のテストに使用されたものに対応する必要があります。 アーカイブ組織がない場合は、ベースラインでの新鮮な腫瘍生検の実現可能性を確保し、その組織で変異を確認する必要があります。 コアニードル、パンチ、または切除生検サンプルコレクションからの組織のみが受け入れられます。 細針吸引、ブラッシング、骨組織または洗浄サンプルなどの他の方法は受け入れられません。

• Gustave Roussy DNA修復遺伝子パネルによって組織が評価される患者には、元のまたはより新しい腫瘍ブロックを使用できます。

  • 以前に照射されていない、RECIST v1.1に従って測定可能な少なくとも1つの病変）は、コンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）で最長直径が10 mm以上（短軸が15 mm以上のリンパ節を除く） ）、繰り返し評価に適しています。
  • -患者は標準治療に従って進行したか、効果的な標準治療を受ける資格がない必要があります
  • -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1で、登録日から悪化していない。
  • 推定余命は 12 週間以上。
  • -適切な血液学的および臓器機能は、最初の研究治療の3日前までに得られた次の検査結果によって定義されます（サイクル0日1）：
  • -絶対好中球数（ANC）≥1500細胞/μL（サイクル0の1日目の前2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）。
  • リンパ球数≧500/μL。
  • -血小板数≥100.000 /μL（サイクル0の1日目の2週間前に血小板輸血なし）。
  • -ヘモグロビン≥9g / dL（患者は、この基準を満たすためにRBCを輸血したり、造血治療を受けたりすることはできません）。
  • -総ビリルビン≤1.5 ULN（記録された/疑われるギルバート病または肝転移のある被験者は、ビリルビン≤3×ULNで登録される場合があります）。
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x 正常範囲上限（ULN）または肝臓が関与している場合は≤5 x ULN。
  • アルブミン≧28g/L。
  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥40 mL /分（Cockroft and Gault式による）。
  • -国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 x ULN。 これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。
  • -出産の可能性のある女性は、最初の研究治療の投与前の14日以内に血清β-HCG妊娠検査が陰性でなければなりません。
  • 出産の可能性のある性的に活発な女性は、バリア法によって補完された非常に効果的な避妊方法を使用することに同意するか、研究中および最後の研究治療投与後少なくとも180日間性行為を控えることに同意する必要があります。
  • 参加者は、研究中または研究治療の最後の投与後180日間は授乳しないことに同意する必要があります。
  • 参加者は、研究中または研究治療の最後の投与後90日間は献血しないことに同意する必要があります。
  • 性的に活発な男性患者は、研究中および最後の研究治療投与後少なくとも180日間コンドームを使用することに同意する必要があります。 また、妊娠する可能性のあるパートナーの女性は、同じ期間、非常に効果的な避妊方法を使用することをお勧めします.
  • 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面によるインフォームド コンセント フォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。
  • 患者は、プロトコルに従って研究の訪問と手順に従うことができ、喜んで従うべきです。
  • 患者は、社会保障制度に加入しているか、同等の制度の受益者でなければなりません。

除外基準:

1. -治験薬を同時におよび/または過去4週間に使用した別の臨床研究への参加（観察または非介入臨床研究を除く）。
2. -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の最後の投与の受領 治験薬の初回投与の28日前、または半減期の5前のエージェントのいずれか短い方。
3. -参加者は、サイクル0の1日目の前2週間以内に骨髄の20％を超える放射線療法を受けました。またはサイクル0の1日目の前1週間以内の放射線療法。

4. -サイクル0、1日目の前の5年以内の別の原発性悪性腫瘍の病歴：

   • -根治目的で治療され、治験薬の初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍。
   • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない。
   • 適切に治療された、疾患の証拠のない上皮内がん（例、子宮頸部の上皮内がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、根治目的で外科的に治療された上皮内乳管がん）。

5. -全身性コルチコステロイドまたは他の免疫抑制薬（プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子剤を含むがこれらに限定されない）による治療 サイクル0の1日目、または期間中の全身性免疫抑制薬の予想される要件トライアル：

   o 慢性閉塞性肺疾患に対する吸入コルチコステロイド、起立性低血圧の患者に対するミネラルコルチコイド、副腎皮質機能不全に対する低用量補助コルチコステロイド、および皮膚疾患に対する局所ステロイドの使用は許可されています。

6. -脱毛症を除いて、グレード1以下に解決されていない以前の治療による急性毒性。
7. -以前の免疫療法を受けている間のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または未解決のirAE >グレード1。
8. -参加者は、サイクル0の1日目の4週間前までに血小板輸血を受けてはなりません。
9. 参加者は、サイクル 0 の 1 日目の前 4 週間以内にコロニー刺激因子 (例、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子、または組換えエリスロポエチン) を投与されてはなりません。
10. -参加者は、4週間以上持続し、最新の治療に関連した以前の化学療法による、既知のグレード3または4の貧血、好中球減少症、または血小板減少症を患っています。
11. -参加者は、骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）の既知の病歴を持ってはなりません。
12. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
13. -チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品、TSR-042製剤の成分、またはニラパリブまたはその成分に対する既知の過敏症またはアレルギー。

14. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、複数の自己免疫疾患の病歴硬化症、血管炎または糸球体腎炎。

    • -安定した用量の甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫性甲状腺機能低下症の患者は適格です。
    • 安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は適格です。
15. -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（例： クローン病、潰瘍性大腸炎）。
16. -間質性肺疾患の病歴、特発性肺線維症、薬物誘発性肺炎、器質化肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。
17. -同種臓器移植または以前の骨髄移植の歴史 二重臍帯血移植。

18. 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

    • -治療開始から2週間以内に入院またはIV抗生物質を必要とする進行中または活動的な感染症または重度の感染症（予防的抗生物質を除く）。
    • 症候性うっ血性心不全 > NYHA II、上大静脈症候群、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、心嚢液貯留、90 日以内の心筋梗塞。
    • 活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎。
    • 活発な出血素因。
    • 大発作障害
19. -研究要件の順守を制限する、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう精神疾患/社会的状況。
20. -既知の左室駆出率（LVEF）が40％未満の患者。既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、または LVEF < 50% の患者は、安定した心臓治療を受けている必要があります。
21. -HIVの既知の陽性検査。
22. -活動性のB型肝炎（スクリーニングで陽性のHBsAg検査として定義される）またはC型肝炎（HCV）の患者。過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染または解決されたHBV感染の患者（HBsAg検査が陰性であり、B型肝炎に対する抗体が陽性であると定義される）コア抗原抗HBc）が適格です。
23. C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
24. 活動性結核。
25. -サイクル0の1日目の4週間前までの弱毒化ワクチンまたは生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒化生ワクチンが必要になると予想される。
26. -サイクル0、1日目の20日前以内の大手術、または研究の過程での大手術が必要になると予想される。
27. 制御されていない腫瘍関連の痛み：鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければならず、緩和放射線療法に適した症候性病変は、登録前に治療する必要があります。
28. 制御不能な胸水（胸水、心膜または腹水）で、定期的なドレナージ処置が必要（1 か月に 1 回またはそれ以上）;留置カテーテルを使用している患者 (例: PleurX) が許可されます。

29. -制御されていない高カルシウム血症（> 1.5mmol / Lイオン化カルシウムまたはCa > 12mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）またはビスフォスフォネート療法またはデノスマブの継続使用を必要とする症候性高カルシウム血症。

    • 特に骨格イベントを予防するためにビスフォスフォネート療法またはデノスマブを受けており、病歴または臨床的に重大な高カルシウム血症がない患者は適格です。
    • 登録前にデノスマブを投与されている患者は、研究中に代わりにビスフォスフォネートを喜んで受け取る資格がなければなりません。

30. 軟髄膜疾患の病歴

    • -症状のあるCNS転移または制御されていないCNS転移で、ステロイドの用量を増やすか、ステロイドの安定した用量> 10mgプレドニゾンqdを必要とします。
    • -サイクル0の1日目より前の2週間以上、疾患が臨床的に安定しているという証拠のない脊髄圧迫。
31. -PARP阻害剤による以前の治療。
32. 全身性免疫刺激剤による治療（例： INF-a および IL-2) サイクル 0 の 1 日目前の 4 週間以内。
33. ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症またはグルコースガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題を有する患者
34. -治験責任医師の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態。
35. 後見人の下にある患者、司法または行政の決定によって自由を奪われた患者、または同意を与えることができない患者。