Basket Trial Onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van Niraparib en Dostarlimab (NIRADO)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde progressieve metastatische of terugkerende solide tumor hebben (zoals hieronder gedefinieerd voor elk tumortype). De diagnose moet worden vermeld in een pathologierapport en worden bevestigd door de arts-onderzoeker.
• Bewijs van ziekteprogressie voorafgaand aan deelname aan de proef.
• Om in deze studie te worden opgenomen, zijn alleen de hieronder beschreven tumortypes en instellingen toegestaan:

4.1 - Cohorten 1 A-E: DNA-reparatiedeficiëntie, gedefinieerd als bi-allelische functieverliesverandering (mutatie en/of deletie) in ten minste één van de volgende genen: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Cohort 1A: urotheelblaaskanker

• Patiënten moeten ten minste één regel eerder op platina gebaseerde systemische therapie hebben gekregen. Niet meer dan 3 lijnen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan.

  • Terugval binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante/neoadjuvante chemotherapie met op platina gebaseerd regime wordt als eerstelijnsbehandeling beschouwd.
  • Eerdere adjuvante/neoadjuvante chemotherapie is toegestaan, mits deze meer dan 6 maanden voor aanvang van de eerstelijnsbehandeling is afgerond.
  • Patiënten moeten een platinagevoelige ziekte hebben, gedefinieerd als een ziekte die ten minste een gedeeltelijke respons bereikt na de laatste platinachemotherapielijn en de patiënt moet ten minste 3 maanden na de laatste chemotherapiecyclus progressie hebben gemaakt.
• Eerdere blootstelling aan één lijn anti-PD-1 of anti-PD-L1 is toegestaan, tenzij hyperprogressie (bijlage 6) optrad bij immunotherapie 4.1.2- Cohort 1B: Maag- of gastro-oesofageale overgangsadenocarcinoom
• Gemetastaseerd of recidiverend adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang dat is gevorderd na ten minste 1 en maximaal 2 eerdere therapieën, door middel van beeldvormingsmodaliteiten.
• Terugval binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante/neoadjuvante chemotherapie wordt als eerstelijnsbehandeling beschouwd.
• Eerdere adjuvante/neoadjuvante chemotherapie is toegestaan, mits deze meer dan 6 maanden voor aanvang van de eerstelijnsbehandeling is afgerond.
• HER2-positieve en -negatieve geamplificeerde patiënten komen beide in aanmerking voor deelname aan deze studie.
• Patiënten met HER2-positieve maagkanker moeten een behandeling met trastuzumab hebben gekregen voordat ze aan de studie beginnen.
• Eerdere blootstelling aan anti-PD-1 of anti-PD-L1 is niet toegestaan ​​4.1.3- Cohort 1C: Hoofd-halskanker
• Histologisch of cytologisch bevestigd hoofd-halscarcinoom.
• Onderwerpen komen in aanmerking, ongeacht de HPV-status
• Terugval binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante/neoadjuvante chemotherapie of chemo-radiotherapie wordt beschouwd als eerstelijnsbehandeling
• In het geval van eerdere op platina gebaseerde therapie is tumorprogressie of -recidief binnen 6 maanden na de laatste dosis op platina gebaseerde therapie niet toegestaan.
• Eerdere blootstelling aan één lijn anti-PD-1 of anti-PD-L1 is toegestaan, tenzij hyperprogressie (bijlage 6) optrad bij immunotherapie
• Patiënten moeten ten minste één eerdere therapielijn hebben gekregen in de gevorderde/gemetastaseerde setting
• Niet meer dan 2 lijnen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan.

4.1.4- Cohort 1D: galwegkanker

• Histologisch of cytologisch bevestigd carcinoom van de galwegen dat is gevorderd na ten minste 1 en maximaal 2 eerdere therapieën, door middel van beeldvormende modaliteiten.
• Eerdere blootstelling aan anti-PD-1 of anti-PD-L1 is niet toegestaan ​​4.1.5- Cohort 1E Anderen
• Elke histologie, uitgezonderd borstkanker, prostaatkanker of sereus ovariumcarcinoom (bijlage 7).
• Eerdere blootstelling aan één lijn anti-PD-1 of anti-PD-L1 is toegestaan, tenzij hyperprogressie (bijlage 6) optrad bij immunotherapie 4.2 - Cohorten 2: platinagevoelige urotheliale blaaskanker
• Patiënten moeten ten minste één regel eerder op platina gebaseerde systemische therapie hebben gekregen. Niet meer dan 3 lijnen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan.
• Platina-gevoelige ziekte wordt gedefinieerd als een ziekte die ten minste een gedeeltelijke respons bereikte na de laatste platina-chemotherapielijn en progressie vertoonde ten minste 3 maanden na de laatste chemokuur
• Terugval binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante/neoadjuvante chemotherapie met op platina gebaseerd regime wordt als eerstelijnsbehandeling beschouwd.
• Eerdere adjuvante/neoadjuvante chemotherapie is toegestaan, mits deze meer dan 6 maanden voor aanvang van de eerstelijnsbehandeling is afgerond.
• Eerdere blootstelling aan één lijn anti-PD-1 of anti-PD-L1 is toegestaan, tenzij hyperprogressie (bijlage 6) optrad bij immunotherapie 4.3 - Cohort 3: Clearcell niercelcarcinoom
• Patiënten moeten ten minste één regel eerdere therapie hebben gekregen. Er zijn niet meer dan 4 eerdere therapielijnen toegestaan.
• Patiënten moeten anti-PD-1 (of anti-PD-L1) hebben gekregen in combinatie met een anti-CTLA-4 of een anti-angiogeen middel en een anti-angiogeen middel.
• Eerdere blootstelling aan één lijn anti-PD-1 of anti-PD-L1 is toegestaan, tenzij hyperprogressie (bijlage 6) optrad bij immunotherapie
• Representatieve, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens in paraffineblokken (bij voorkeur) of 20 (idealiter) vers gesneden en ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor aanvullende onderzoeken en/of centrale tests. Als er minder dan 20 dia's beschikbaar zijn, moet opname worden besproken met de coördinerend onderzoeker. In alle gevallen wordt herstel van de meest recente tumorblokkade of biopsie aangemoedigd.

Voor cohorten 1A-E:

• Voor patiënten met DNA-reparatiegenmutatie die al is geïdentificeerd door lokale testen, moeten mutatietesten minder dan een jaar voorafgaand aan opname in het onderzoek zijn uitgevoerd (d.w.z. ondertekening van geïnformeerde toestemming). Het tumorblok moet overeenkomen met het blok dat voor de oorspronkelijke test is gebruikt. Als er geen gearchiveerd weefsel beschikbaar is, moet de haalbaarheid van een nieuwe tumorbiopsie bij baseline worden gegarandeerd en moet de mutatie op dat weefsel worden bevestigd. Alleen weefsel van kernnaald-, punch- of excisiebiopsiemonsters worden geaccepteerd. Andere methoden zoals aspiratie met fijne naalden, borstelen, botweefsel of lavagemonsters zijn niet acceptabel.

• Voor patiënten van wie het weefsel zal worden geëvalueerd door het DNA-herstelgenenpanel van Gustave Roussy, kunnen originele of recentere tumorblokken worden gebruikt.

  • Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, meetbaar volgens RECIST v1.1) als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI ) en geschikt voor herhaalde beoordeling.
  • Patiënten moeten progressie hebben gemaakt volgens de standaardzorg of niet in aanmerking komen voor effectieve standaardtherapie
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering vanaf de registratiedatum.
  • Geschatte levensverwachting van meer dan 12 weken.
  • Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 0 dag 1):
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cellen/μl (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken vóór cyclus 0 dag 1).
  • Aantal lymfocyten ≥ 500/μl.
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL (zonder bloedplaatjestransfusie binnen 2 weken voor cyclus 0 dag 1).
  • Hemoglobine ≥ 9g/dL (patiënten mogen geen RBC-transfusie krijgen of erytropoëtische behandeling ondergaan om aan dit criterium te voldoen).
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN (proefpersonen met gedocumenteerde/vermoedelijke ziekte van Gilbert of levermetastasen kunnen worden ingeschreven met bilirubine ≤ 3 × ULN).
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of ≤ 5 × ULN in geval van leveraandoening.
  • Albumine ≥ 28g/L.
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min (volgens formule van Cockroft en Gault).
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum β-HCG-zwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksbehandeling.
  • Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangevuld met een barrièremethode, of zich te onthouden van seksuele activiteit tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
  • De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • De deelnemer moet ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Het wordt ook aanbevolen dat hun vrouwen van een vruchtbare potentiële partner gedurende dezelfde periode een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
  • De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd.
  • De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.
  • Patiënten moeten aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde zijn van een gelijkwaardig stelsel.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gelijktijdig en/of gedurende de laatste 4 weken (met uitzondering van observationele of niet-interventionele klinische studies).
2. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of vijf halfwaardetijden van de vorige agent, afhankelijk van welke de kortste is.
3. Deelnemer heeft radiotherapie gehad die >20% van het beenmerg omvatte binnen 2 weken voorafgaand aan Cyclus 0 Dag 1; of enige bestralingstherapie binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 0 dag 1.

4. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 0 dag 1 behalve voor:

   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief.
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (bijv. carcinoom in situ van de cervix, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling).

5. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 0 dag 1, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de rechtszaak:

   o Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden voor patiënten met orthostatische hypotensie, laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie en topische steroïden voor huidaandoeningen zijn toegestaan.

6. Acute toxiciteiten van eerdere therapieën die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1, met uitzondering van alopecia.
7. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1.
8. De deelnemer mag ≤ 4 weken voorafgaand aan Cyclus 0 Dag 1 geen trombocytentransfusie hebben gekregen.
9. Deelnemers mogen geen koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 0 dag 1.
10. Deelnemer heeft een bekende Graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en gerelateerd was aan de meest recente behandeling.
11. De deelnemer mag geen voorgeschiedenis hebben van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
12. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
13. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de TSR-042-formulering, of voor niraparib of zijn bestanddelen.

14. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, meerdere sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

    • Patiënten met auto-immune hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildklierhormoon gebruiken, komen in aanmerking.
    • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime komen in aanmerking.
15. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
16. Geschiedenis van interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
17. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of eerdere beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.

18. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

    • aanhoudende of actieve infectie of ernstige infectie die ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica vereist binnen 2 weken na aanvang van de behandeling (met uitzondering van profylactische antibiotica).
    • symptomatisch congestief hartfalen > NYHA II, superieur vena cava-syndroom, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, pericardiale effusie, myocardinfarct binnen 90 dagen.
    • actieve maagzweer of gastritis.
    • actieve bloedingsdiathesen.
    • ernstige epileptische aandoening
19. Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
20. Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%; patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiele cardiologische behandeling ondergaan.
21. Bekende positieve test voor HIV.
22. Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als positieve HBsAg-test bij screening) of hepatitis C (HCV). Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antistof tegen hepatitis B kernantigeen anti-HBc) komen in aanmerking.
23. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
24. Actieve tuberculose.
25. Toediening van een verzwakt of levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan Cyclus 0 Dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie.
26. Grote chirurgische ingreep binnen 20 dagen voorafgaand aan cyclus 0 dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
27. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn: patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten een stabiel regime volgen bij aanvang van de studie en symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld.
28. Ongecontroleerde effusie (pleuraal, pericardiaal of ascites) waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker); patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.

29. Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of Ca > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is.

    • Patiënten die bisfosfonaattherapie of denosumab krijgen, specifiek om skeletgebeurtenissen te voorkomen en die geen voorgeschiedenis of klinisch significante hypercalciëmie hebben, komen in aanmerking.
    • Patiënten die voorafgaand aan de inschrijving denosumab krijgen, moeten bereid en in aanmerking komen om tijdens de studie in plaats daarvan een bisfosfonaat te krijgen.

30. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

    • Symptomatische CZS-metastase of ongecontroleerde CZS-metastase, waarvoor toenemende doses steroïden of een stabiele dosis steroïden > 10 mg prednison qd nodig zijn.
    • Compressie van het ruggenmerg zonder bewijs dat de ziekte gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan cyclus 0 dag 1 klinisch stabiel is geweest.
31. Eerdere behandeling met PARP-remmers.
32. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (bijv. INF-a en IL-2) binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 0 dag 1.
33. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
34. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van de patiëntveiligheid of het onderzoeksresultaat zou verstoren.
35. Patiënt onder curatele of van zijn vrijheid beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven.