Korgförsök som undersöker effektiviteten och säkerheten av kombinationen av Niraparib och Dostarlimab (NIRADO)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år.
• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad progressiv metastatisk eller återkommande solid tumör (enligt definitionen nedan för varje tumörtyp). Diagnos måste anges i en patologirapport och bekräftas av läkarens utredare.
• Bevis på sjukdomsprogression innan försöket påbörjades.
• För att delta i denna studie är endast de tumörtyper och inställningar som beskrivs nedan tillåtna:

4.1 - Kohorter 1 A-E: DNA-reparationsbrist, definierad som biallelisk funktionsförlust (mutation och/eller deletion) i minst en av följande gener: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Kohort 1A: Urothelial blåscancer

• Patienterna måste ha fått minst en rad tidigare platinabaserad systemisk terapi. Högst 3 rader av tidigare systemisk terapi för metastaserande sjukdom är tillåtna.

  • Återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant/neoadjuvant kemoterapi innehållande platina-baserad regim anses vara förstahandsbehandling.
  • Tidigare adjuvant/neoadjuvant kemoterapi är tillåten, om den avslutas mer än 6 månader innan förstahandsbehandlingen påbörjas.
  • Patienter måste ha platinakänslig sjukdom definierad som sjukdom som når åtminstone partiellt svar efter den sista platinakemoterapilinjen och patienten måste ha utvecklats minst 3 månader efter den sista cytostatikabehandlingscykeln.
• Tidigare exponering för en linje av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 är tillåten, såvida inte hyperprogression (bilaga 6) inträffade vid immunterapi 4.1.2- Kohort 1B: Gastriskt eller gastro-esofageal junction adenokarcinom
• Metastaserande eller återkommande gastrisk eller gastro-esofageal junction adenokarcinom som har fortskridit efter minst 1 och maximalt 2 tidigare behandlingar, genom avbildningsmodaliteter.
• Återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant/neoadjuvant kemoterapi anses vara förstahandsbehandling.
• Tidigare adjuvant/neoadjuvant kemoterapi är tillåten, om den avslutas mer än 6 månader innan förstahandsbehandlingen påbörjas.
• HER2-positiva och -negativa amplifierade patienter är båda kvalificerade för inträde i denna studie.
• Patienter med HER2-positiv magcancer måste ha fått trastuzumab-innehållande regim innan studiestart.
• Tidigare exponering för anti-PD-1 eller anti-PD-L1 är inte tillåten 4.1.3- Kohort 1C: Huvud- och halscancer
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat karcinom i huvud och nacke.
• Försökspersoner är berättigade oavsett HPV-status
• Återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant/neoadjuvant kemoterapi eller kemoradioterapibehandling betraktas som förstahandsbehandling
• Vid tidigare platinabaserad behandling är tumörprogression eller recidiv inom 6 månader efter den sista dosen av platinabaserad behandling inte tillåtet.
• Tidigare exponering för en linje av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 är tillåten, såvida inte hyperprogression (bilaga 6) inträffade vid immunterapi
• Patienterna måste ha fått äntligen en tidigare behandlingslinje i avancerad/metastaserad miljö
• Inte mer än 2 rader av tidigare systemisk terapi för metastaserande sjukdom är tillåtna.

4.1.4- Kohort 1D: Gallvägscancer

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat carcinom i gallvägarna som har utvecklats efter minst 1 och maximalt 2 tidigare terapier, genom avbildningsmodaliteter.
• Tidigare exponering för anti-PD-1 eller anti-PD-L1 är inte tillåten 4.1.5- Kohort 1E Övriga
• Eventuell histologi, utom bröstcancer, prostatacancer eller serös äggstockscancer (bilaga 7).
• Tidigare exponering för en linje av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 är tillåten, såvida inte hyperprogression (bilaga 6) inträffade vid immunterapi 4.2 - Kohorter 2: Platinakänslig urotelblåscancer
• Patienterna måste ha fått minst en rad tidigare platinabaserad systemisk terapi. Högst 3 rader av tidigare systemisk terapi för metastaserande sjukdom är tillåtna.
• Platinakänslig sjukdom definieras som sjukdom som nådde åtminstone partiell respons efter den sista platinakemoterapilinjen och fortskrider minst 3 månader efter den sista kemoterapicykeln
• Återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant/neoadjuvant kemoterapi innehållande platina-baserad regim anses vara förstahandsbehandling.
• Tidigare adjuvant/neoadjuvant kemoterapi är tillåten, om den avslutas mer än 6 månader innan förstahandsbehandlingen påbörjas.
• Tidigare exponering för en linje av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 är tillåten, såvida inte hyperprogression (bilaga 6) inträffade vid immunterapi 4.3 - Kohort 3: Klarcellig njurcellscancer
• Patienterna måste ha fått minst en rad tidigare behandling. Högst 4 tidigare behandlingslinjer är tillåtna.
• Patienter måste ha fått anti-PD-1 (eller anti-PD-L1) i kombination med ett anti-CTLA-4 eller ett anti-angiogent medel och ett antiangiogent medel.
• Tidigare exponering för en linje av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 är tillåten om inte hyperprogression (bilaga 6) inträffade vid immunterapi
• Representativa arkivformalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock (föredraget) eller 20 (helst) nyskurna och ofärgade objektglas, med tillhörande patologirapport, för kompletterande studier och/eller central testning. Om färre än 20 objektglas är tillgängliga, måste inkludering diskuteras med den samordnande utredaren. I alla fall uppmuntras återhämtning av det senaste tumörblocket eller biopsi.

För kohorter 1A-E:

• För patienter med DNA-reparationsgenmutation som redan identifierats genom lokal testning, måste mutationstestning ha gjorts mindre än ett år innan inkludering i försöket (dvs. undertecknande av informerat samtycke). Tumörblockad bör motsvara den som har använts för det ursprungliga testet. Om det inte finns någon tillgänglig arkivvävnad bör genomförbarheten av en ny tumörbiopsi vid baslinjen säkerställas och mutation bekräftas på den vävnaden. Endast vävnad från kärnanål, stans eller excisionsbiopsiprovtagning kommer att accepteras. Andra metoder såsom finnålsaspiration, borstning, benvävnad eller sköljprov är inte acceptabla.

• För patienter vars vävnad kommer att utvärderas av Gustave Roussy DNA-reparationsgenpanel kan original eller nyare tumörblock användas.

  • Minst en lesion, ej tidigare bestrålad, mätbar enligt RECIST v1.1) som ≥10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) ) och lämpar sig för upprepad bedömning.
  • Patienterna måste ha utvecklats efter standardvård eller inte vara berättigade till effektiv standardterapi
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1 utan försämring från registreringsdatum.
  • Beräknad förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
  • Adekvat hematologisk funktion och organfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 3 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 0 dag 1):
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/μL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före cykel 0 dag 1).
  • Antal lymfocyter ≥ 500/μL.
  • Trombocytantal ≥ 100 000/μL (utan blodplättstransfusion inom 2 veckor före cykel 0 dag 1).
  • Hemoglobin ≥ 9g/dL (patienter får inte transfunderas med RBC eller få erytropoetisk behandling för att uppfylla detta kriterium).
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN (försökspersoner med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom eller levermetastaser kan inkluderas med bilirubin ≤ 3 × ULN).
  • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5 × ULN vid leverpåverkan.
  • Albumin ≥ 28g/L.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (enligt Cockroft och Gaults formel).
  • International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) ska ha en stabil dos.
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum-β-HCG-graviditetstest inom 14 dagar före administrering av den första studiebehandlingen.
  • Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod kompletterad med en barriärmetod, eller att avstå från sexuell aktivitet under studien och i minst 180 dagar efter den senaste studiebehandlingen.
  • Deltagaren måste gå med på att inte amma under studien eller under 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
  • Deltagaren måste gå med på att inte donera blod under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
  • Sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda kondom under studien och i minst 180 dagar efter den sista studiebehandlingen. Det rekommenderas också att deras kvinnor i fertil potentiell partner använder en mycket effektiv preventivmetod under samma tid.
  • Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan några protokollspecifika procedurer utförs.
  • Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
  • Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare i ett likvärdigt system.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt samtidigt och/eller under de senaste 4 veckorna (förutom observationsstudier eller icke-interventionella kliniska studier).
2. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller fem halveringstider av föregående agent, beroende på vilket som är kortast.
3. Deltagaren har genomgått strålbehandling som omfattade >20 % av benmärgen inom 2 veckor före cykel 0 Dag 1; eller någon strålbehandling inom 1 vecka före cykel 0 dag 1.

4. Historik av en annan primär malignitet inom 5 år före cykel 0 Dag 1 förutom:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
   • Adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom (t.ex. karcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt).

5. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor) inom 2 veckor före cykel 0 dag 1 med immunförsvar, eller dag 1, eller försöket:

   o Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider för patienter med ortostatisk hypotoni, lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens och topikala steroider för hudsjukdomar är tillåten.

6. Akuta toxiciteter från tidigare behandlingar som inte har försvunnit till grad ≤ 1, med undantag för alopeci.
7. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE > grad 1.
8. Deltagaren får inte ha fått en blodplättstransfusion ≤ 4 veckor före cykel 0 dag 1.
9. Deltagarna får inte ha fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor före cykel 0 dag 1.
10. Deltagaren har haft någon känd grad 3 eller 4 anemi, neutropeni eller trombocytopeni på grund av tidigare kemoterapi som pågått i > 4 veckor och var relaterad till den senaste behandlingen.
11. Deltagaren får inte ha någon känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloisk leukemi (AML).
12. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
13. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i kinesisk hamsters äggstocksceller eller mot någon komponent i TSR-042-formuleringen, eller mot niraparib eller dess komponenter.

14. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med anti-fosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjöarréins syndrom, multipel sjukdom, Guillagrens syndrom. skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.

    • Patienter med autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade.
    • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim är berättigade.
15. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
16. Historik av interstitiell lungsjukdom, idiopatisk lungfibros, läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
17. Historik av allogen organtransplantation eller tidigare benmärgstransplantation av dubbel navelsträngsblodtransplantation.

18. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

    • pågående eller aktiv infektion eller allvarlig infektion som kräver sjukhusvistelse eller IV-antibiotika inom 2 veckor efter påbörjad behandling (med undantag för profylaktisk antibiotika).
    • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt > NYHA II, superior vena cava syndrom, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, perikardiell effusion, hjärtinfarkt inom 90 dagar.
    • aktiv magsårsjukdom eller gastrit.
    • aktiva blödningsdiateser.
    • större anfallsstörning
19. Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
20. Patienter med känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %; patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste gå på en stabil kardiologisk behandling.
21. Känt positivt test för HIV.
22. Patienter med aktiv hepatit B (definierad som positivt HBsAg-test vid screening) eller hepatit C (HCV). Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definieras som att de har ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B kärnantigen anti-HBc) är berättigade.
23. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
24. Aktiv tuberkulos.
25. Administrering av försvagat eller levande vaccin inom 4 veckor före cykel 0 Dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien.
26. Större kirurgiska ingrepp inom 20 dagar före cykel 0 Dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
27. Okontrollerad tumörrelaterad smärta: Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen vid studiestart och symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen.
28. Okontrollerad effusion (pleural, perikardiell eller ascites) som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare); patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.

29. Okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium >ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab.

    • Patienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab specifikt för att förhindra skeletthändelser och som inte har en historia eller kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade.
    • Patienter som får denosumab före inskrivningen måste vara villiga och berättigade att istället få ett bisfosfonat under studietiden.

30. Historik av leptomeningeal sjukdom

    • Symtomatisk CNS-metastasering eller okontrollerad CNS-metastasering, som kräver ökande doser av steroider eller stabil dos av steroider > 10 mg prednison per dag.
    • Ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i ≥ 2 veckor före cykel 0 dag 1.
31. Tidigare behandling med PARP-hämmare.
32. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (t. INF-a och IL-2) inom 4 veckor före cykel 0 dag 1.
33. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, lapp laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption
34. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.
35. Patient under förmynderskap eller frihetsberövad genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögen att ge sitt samtycke.