Basket Trial zkoumající účinnost a bezpečnost kombinace niraparibu a dostarlimabu (NIRADO)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený progresivní metastatický nebo recidivující solidní nádor (jak je definováno níže pro každý typ nádoru). Diagnóza musí být uvedena v patologické zprávě a potvrzena zkoušejícím lékařem.
• Důkaz o progresi onemocnění před vstupem do studie.
• Pro zařazení do této studie jsou povoleny pouze typy a nastavení nádorů popsané níže:

4.1 - Skupiny 1 A-E: Nedostatek opravy DNA, definovaný jako bialelická změna funkce ztráty funkce (mutace a/nebo delece) alespoň v jednom z následujících genů: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Kohorta 1A: Rakovina uroteliálního močového měchýře

• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu řadu předchozí systémové léčby na bázi platiny. Nejsou povoleny více než 3 linie předchozí systémové léčby metastatického onemocnění.

  • Relaps do 6 měsíců po dokončení adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie obsahující režim na bázi platiny je považován za terapii první volby.
  • Předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla dokončena více než 6 měsíců před zahájením léčby první volby.
  • Pacienti musí mít onemocnění citlivé na platinu definované jako onemocnění, které dosáhne alespoň částečné odpovědi po poslední linii chemoterapie platinou, a pacient musí progredovat alespoň 3 měsíce po posledním cyklu chemoterapie.
• Předchozí expozice jedné linii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 je povolena, pokud nedojde k hyperprogresi (příloha 6) při imunoterapii 4.1.2- Skupina 1B: Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce
• Metastatický nebo recidivující adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce, který progredoval po alespoň 1 a maximálně 2 předchozích terapiích zobrazovacími metodami.
• Relaps do 6 měsíců po dokončení adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie je považován za terapii první volby.
• Předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla dokončena více než 6 měsíců před zahájením léčby první volby.
• HER2-pozitivní a -negativní amplifikovaní pacienti jsou způsobilí pro vstup do této studie.
• Pacientky s HER2-pozitivním karcinomem žaludku musely před vstupem do studie dostat režim obsahující trastuzumab.
• Předchozí expozice anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 není povolena 4.1.3- Kohorta 1C: Rakovina hlavy a krku
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom hlavy a krku.
• Subjekty jsou způsobilé bez ohledu na stav HPV
• Relaps do 6 měsíců po dokončení adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo chemoradioterapie je považován za terapii první volby
• V případě předchozí léčby na bázi platiny není povolena progrese nebo recidiva nádoru během 6 měsíců od poslední dávky léčby na bázi platiny.
• Předchozí expozice jedné linii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 je povolena, pokud nedojde k hyperprogresi (příloha 6) při imunoterapii
• Pacienti musí dostat alespoň jednu předchozí linii terapie v pokročilém / metastatickém stavu
• Nejsou povoleny více než 2 linie předchozí systémové léčby metastatického onemocnění.

4.1.4- Kohorta 1D: Rakovina žlučových cest

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom žlučových cest, který progredoval po alespoň 1 a maximálně 2 předchozích terapiích zobrazovacími metodami.
• Předchozí expozice anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 není povolena 4.1.5- Kohorta 1E Ostatní
• Jakákoli histologie, s výjimkou rakoviny prsu, rakoviny prostaty nebo serózní rakoviny vaječníků (Příloha 7).
• Předchozí expozice jedné linii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 je povolena, pokud se při imunoterapii nevyskytla hyperprogrese (příloha 6) 4.2 - kohorty 2: uroteliální karcinom močového měchýře citlivý na platinu
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu řadu předchozí systémové léčby na bázi platiny. Nejsou povoleny více než 3 linie předchozí systémové léčby metastatického onemocnění.
• Onemocnění senzitivní na platinu je definováno jako onemocnění, které dosáhlo alespoň částečné odpovědi po poslední linii platinové chemoterapie a progredovalo alespoň 3 měsíce po posledním cyklu chemoterapie
• Relaps do 6 měsíců po dokončení adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie obsahující režim na bázi platiny je považován za terapii první volby.
• Předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla dokončena více než 6 měsíců před zahájením léčby první volby.
• Předchozí expozice jedné linii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 je povolena, pokud se při imunoterapii nevyskytla hyperprogrese (příloha 6).
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu linii předchozí terapie. Nejsou povoleny více než 4 předchozí řady terapie.
• Pacienti museli dostávat anti-PD-1 (nebo anti-PD-L1) v kombinaci s anti-CTLA-4 nebo antiangiogenní látkou a antiangiogenní látkou.
• Předchozí expozice jedné linii anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 je povolena, pokud nedojde k hyperprogresi (příloha 6) při imunoterapii
• Reprezentativní archivní vzorky nádorů zalitých v parafínu (FFPE) fixované ve formalínu v parafínových blocích (výhodně) nebo 20 (ideálně) čerstvě nařezaných a neobarvených sklíčkách s přidruženou patologickou zprávou pro doplňkové studie a/nebo centrální testování. Pokud je k dispozici méně než 20 sklíček, je nutné zařazení projednat s koordinujícím zkoušejícím. Ve všech případech se doporučuje obnovení posledního nádorového bloku nebo biopsie.

Pro kohorty 1A–E:

• U pacientů s mutací genu pro opravu DNA již identifikovanou lokálním testováním musí být mutační testování provedeno méně než jeden rok před zařazením do studie (tj. podpis informovaného souhlasu). Tumorový blok by měl odpovídat bloku, který byl použit pro původní testování. Pokud není k dispozici žádná archivní tkáň, měla by být zajištěna proveditelnost biopsie čerstvého nádoru na začátku a měla by být potvrzena mutace na této tkáni. Akceptována bude pouze tkáň z odběru vzorků jádrovou jehlou, děrováním nebo excizní biopsií. Jiné metody, jako je aspirace jemnou jehlou, kartáčování, vzorky kostní tkáně nebo laváž, nejsou přijatelné.

• U pacientů, jejichž tkáň bude hodnocena panelem genů pro opravu DNA Gustava Roussyho, lze použít původní nebo novější nádorové bloky.

  • Alespoň jedna léze, dříve neozářená, měřitelná podle RECIST v1.1 jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI ) a vhodné pro opakované hodnocení.
  • Pacienti musí postupovat podle standardní péče nebo nejsou způsobilí k účinné standardní léčbě
  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení od data registrace.
  • Odhadovaná délka života delší než 12 týdnů.
  • Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 3 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 0, den 1):
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 0 den 1).
  • Počet lymfocytů ≥ 500/μL.
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (bez transfuze krevních destiček během 2 týdnů před cyklem 0, dnem 1).
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pacientům není povolena transfuze červených krvinek ani erytropoetická léčba, aby bylo splněno toto kritérium).
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (subjekty s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou nebo jaterními metastázami mohou být zařazeni s bilirubinem ≤ 3 × ULN).
  • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní normální hranice (ULN) nebo ≤ 5 x ULN v případě postižení jater.
  • Albumin ≥ 28 g/l.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (podle Cockroftova a Gaultova vzorce).
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v séru během 14 dnů před podáním první studijní léčby.
  • Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce doplněné bariérovou metodou nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 180 dní po posledním podání studijní léčby.
  • Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
  • Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
  • Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu alespoň 180 dnů po posledním podání studijní léčby. Rovněž se doporučuje, aby jejich ženy nebo partnerky v plodném věku užívaly po stejnou dobu vysoce účinnou metodu antikoncepce.
  • Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol.
  • Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
  • Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí mít nárok na rovnocenný systém.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem současně a/nebo během posledních 4 týdnů (s výjimkou observačních nebo neintervenčních klinických studií).
2. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) 28 dní před první dávkou studovaného léku nebo pět poločasů předchozí agent, podle toho, který je kratší.
3. Účastník podstoupil radiační terapii zahrnující > 20 % kostní dřeně během 2 týdnů před cyklem 0, dnem 1; nebo jakákoli radiační terapie během 1 týdne před cyklem 0, dnem 1.

4. Anamnéza jiné primární malignity během 5 let před cyklem 0 Den 1 s výjimkou:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. karcinom in situ děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem).

5. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a činidel protinádorového nekrotizujícího faktoru) během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 0 nebo předpokládanými požadavky na systémové imunosupresivní léky zkouška:

   o Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů u pacientů s ortostatickou hypotenzí, nízkodávkových doplňkových kortikosteroidů u adrenokortikální insuficience a topických steroidů u kožních onemocnění je povoleno.

6. Akutní toxicity z předchozích terapií, které neustoupily do stupně ≤ 1, s výjimkou alopecie.
7. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.
8. Účastník nesměl dostat transfuzi krevních destiček ≤ 4 týdny před 1. dnem cyklu 0.
9. Účastníci nesměli dostat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před cyklem 0 dnem 1.
10. Účastník měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední léčbou.
11. Účastník nesmí mít v anamnéze myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML).
12. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
13. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku TSR-042 nebo na niraparib nebo jeho složky.

14. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, mnohočetný syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

    • Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
    • Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
15. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
16. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, idiopatická plicní fibróza, poléková pneumonitida, organizující se pneumonie nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
17. Anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo předchozí transplantace kostní dřeně dvojité transplantace pupečníkové krve.

18. Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

    • probíhající nebo aktivní infekce nebo závažná infekce vyžadující hospitalizaci nebo IV antibiotika do 2 týdnů od zahájení léčby (s výjimkou profylaktických antibiotik).
    • symptomatické městnavé srdeční selhání > NYHA II, syndrom horní duté žíly, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, perikardiální výpotek, infarkt myokardu do 90 dnů.
    • aktivní peptický vřed nebo gastritida.
    • aktivní krvácivé diatézy.
    • velká záchvatová porucha
19. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
20. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 %; pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilní kardiologické léčbě.
21. Známý pozitivní test na HIV.
22. Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní HBsAg test při screeningu) nebo hepatitidou C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním HBsAg testem a pozitivními protilátkami proti hepatitidě B jádrový antigen anti-HBc) jsou vhodné.
23. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
24. Aktivní tuberkulóza.
25. Podávání oslabené nebo živé vakcíny během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 0 nebo očekáváním, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována.
26. Velký chirurgický zákrok během 20 dnů před cyklem 0 Den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
27. Nekontrolovaná bolest související s nádorem: pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim a před zařazením do studie by měly být léčeny symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii.
28. Nekontrolovaný výpotek (pleurální, perikardiální nebo ascites) vyžadující opakované drenážní postupy (jednou měsíčně nebo častěji); pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleny.

29. Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem.

    • Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají anamnézu nebo klinicky významnou hyperkalcémii.
    • Pacienti, kteří před zařazením do studie dostávají denosumab, musí být ochotni a způsobilí během studie místo toho dostávat bisfosfonáty.

30. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

    • Symptomatické metastázy do CNS nebo nekontrolované metastázy do CNS vyžadující zvyšující se dávky steroidů nebo stabilní dávku steroidů > 10 mg prednisonu qd.
    • Komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu ≥ 2 týdnů před cyklem 0 dnem 1.
31. Předchozí léčba inhibitory PARP.
32. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (např. INF-a a IL-2) během 4 týdnů před cyklem 0, dnem 1.
33. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, lapónským nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
34. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledku studie.
35. Pacient v opatrovnictví nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas.