Basket Trial Explorando a Eficácia e Segurança da Combinação de Niraparibe e Dostarlimabe (NIRADO)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos.
• Os pacientes devem ter tumor sólido metastático progressivo ou recorrente confirmado histológica ou citologicamente (conforme definido abaixo para cada tipo de tumor). O diagnóstico deve ser declarado em um relatório de patologia e confirmado pelo médico investigador.
• Evidência de progressão da doença antes da entrada no estudo.
• Para ser inscrito neste estudo, apenas os tipos de tumor e as configurações descritas abaixo são permitidas:

4.1 - Coortes 1 A-E: Deficiência de reparo do DNA, definida como alteração bialélica de perda de função (mutação e/ou deleção) em pelo menos um dos seguintes genes: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Coorte 1A: Câncer Urotelial de Bexiga

• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica baseada em platina. Não são permitidas mais de 3 linhas de terapia sistêmica prévia para doença metastática.

  • A recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante contendo esquema à base de platina é considerada como terapia de primeira linha.
  • A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante anterior é permitida, se concluída mais de 6 meses antes do início da terapia de primeira linha.
  • Os pacientes devem ter doença sensível à platina definida como doença que atinge pelo menos uma resposta parcial após a última linha de quimioterapia com platina e o paciente deve ter progredido pelo menos 3 meses após o último ciclo de quimioterapia.
• A exposição prévia a uma linha de anti-PD-1 ou anti-PD-L1 é permitida, a menos que tenha ocorrido hiperprogressão (Apêndice 6) na imunoterapia 4.1.2- Coorte 1B: Adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica
• Adenocarcinoma gástrico metastático ou recorrente ou da junção gastroesofágica que progrediu após pelo menos 1 e no máximo 2 terapias anteriores, por modalidades de imagem.
• A recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante é considerada como terapia de primeira linha.
• A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante anterior é permitida, se concluída mais de 6 meses antes do início da terapia de primeira linha.
• Pacientes com amplificação HER2-positivo e -negativo são elegíveis para entrar neste estudo.
• Os pacientes com câncer gástrico HER2-positivo devem ter recebido um regime contendo trastuzumabe antes da entrada no estudo.
• Exposição prévia a anti-PD-1 ou anti-PD-L1 não é permitida 4.1.3- Coorte 1C: Câncer de Cabeça e Pescoço
• Carcinoma de cabeça e pescoço confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Os indivíduos são elegíveis independentemente do status de HPV
• A recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante ou regime de quimiorradioterapia é considerada como terapia de primeira linha
• No caso de terapia anterior à base de platina, a progressão do tumor ou recorrência dentro de 6 meses após a última dose da terapia à base de platina não é permitida.
• A exposição prévia a uma linha de anti-PD-1 ou anti-PD-L1 é permitida, a menos que tenha ocorrido hiperprogressão (Apêndice 6) na imunoterapia
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia no cenário avançado/metastático
• Não são permitidas mais de 2 linhas de terapia sistêmica prévia para doença metastática.

4.1.4- Coorte 1D: Câncer do Trato Biliar

• Carcinoma do trato biliar confirmado histológica ou citologicamente que progrediu após pelo menos 1 e no máximo 2 terapias anteriores, por modalidades de imagem.
• A exposição prévia ao anti-PD-1 ou anti-PD-L1 não é permitida 4.1.5- Coorte 1E Outros
• Qualquer histologia, exceto câncer de mama, câncer de próstata ou câncer de ovário seroso (Apêndice 7).
• A exposição prévia a uma linha de anti-PD-1 ou anti-PD-L1 é permitida, a menos que tenha ocorrido hiperprogressão (Apêndice 6) na imunoterapia 4.2 - Coortes 2: Câncer de bexiga urotelial sensível à platina
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia sistêmica baseada em platina. Não são permitidas mais de 3 linhas de terapia sistêmica prévia para doença metastática.
• A doença sensível à platina é definida como a doença que atingiu pelo menos uma resposta parcial após a última linha de quimioterapia com platina e progrediu pelo menos 3 meses após o último ciclo de quimioterapia
• A recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante contendo esquema à base de platina é considerada como terapia de primeira linha.
• A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante anterior é permitida, se concluída mais de 6 meses antes do início da terapia de primeira linha.
• A exposição prévia a uma linha de anti-PD-1 ou anti-PD-L1 é permitida, a menos que tenha ocorrido hiperprogressão (Apêndice 6) na imunoterapia 4.3 - Coorte 3: Carcinoma de Células Renais de Células Claras
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia anterior. Não são permitidas mais de 4 linhas anteriores de terapia.
• Os pacientes devem ter recebido anti-PD-1 (ou anti-PD-L1) em combinação com um anti-CTLA-4 ou um agente antiangiogênico e um agente antiangiogênico.
• A exposição prévia a uma linha de anti-PD-1 ou anti-PD-L1 é permitida, a menos que tenha ocorrido hiperprogressão (Apêndice 6) na imunoterapia
• Espécimes tumorais representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) em blocos de parafina (preferencial) ou 20 (idealmente) lâminas recém-cortadas e não coradas, com um relatório de patologia associado, para estudos auxiliares e/ou testes centrais. Se menos de 20 slides estiverem disponíveis, a inclusão deve ser discutida com o Investigador Coordenador. Em todos os casos, a recuperação do bloco tumoral ou biópsia mais recente é incentivada.

Para Coortes 1A-E:

• Para pacientes com mutação genética de reparo de DNA já identificada por teste local, o teste mutacional deve ter sido feito menos de um ano antes da inclusão no ensaio (ou seja, assinatura do consentimento informado). O bloqueio do tumor deve corresponder ao que foi usado para o teste original. Se não houver tecido de arquivo disponível, a viabilidade de uma biópsia de tumor fresco na linha de base deve ser assegurada e a mutação confirmada nesse tecido. Somente serão aceitos tecidos provenientes de agulha grossa, punção ou coleta de amostra de biópsia excisional. Outros métodos, como aspiração com agulha fina, escovação, tecido ósseo ou amostras de lavagem, não são aceitáveis.

• Para pacientes cujo tecido será avaliado pelo painel de genes de reparo de DNA Gustave Roussy, podem ser usados ​​blocos tumorais originais ou mais recentes.

  • Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, mensurável de acordo com RECIST v1.1) como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI ) e adequado para avaliação repetida.
  • Os pacientes devem ter progredido seguindo o padrão de atendimento ou não elegíveis para terapia padrão eficaz
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sem deterioração a partir da data de registro.
  • Expectativa de vida estimada de mais de 12 semanas.
  • Função hematológica e orgânica adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 3 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 0 Dia 1):
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μL (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do ciclo 0 dia 1).
  • Contagem de linfócitos ≥ 500/μL.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (sem transfusão de plaquetas dentro de 2 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1).
  • Hemoglobina ≥ 9g/dL (os pacientes não podem receber transfusão de hemácias ou receber tratamento eritropoiético para atender a esse critério).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN (indivíduos com doença de Gilbert documentada/suspeita ou metástases hepáticas podem ser inscritos com bilirrubina ≤ 3 × LSN).
  • Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior normal (ULN) ou ≤ 5 × LSN em caso de envolvimento do fígado.
  • Albumina ≥ 28g/L.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockroft e Gault).
  • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em dose estável.
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG sérico negativo dentro de 14 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo.
  • As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz complementado por um método de barreira ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 180 dias após a última administração do tratamento do estudo.
  • A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
  • O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
  • Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante o estudo e por pelo menos 180 dias após a última administração do tratamento do estudo. Além disso, recomenda-se que suas mulheres com potencial para engravidar usem um método contraceptivo altamente eficaz pela mesma duração.
  • O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado.
  • O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
  • Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou beneficiário de um sistema equivalente.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental simultaneamente e/ou durante as últimas 4 semanas (exceto estudos clínicos observacionais ou não intervencionais).
2. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo, ou cinco meias-vidas de o agente anterior, o que for mais curto.
3. O participante fez radioterapia abrangendo >20% da medula óssea dentro de 2 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1; ou qualquer terapia de radiação dentro de 1 semana antes do Ciclo 0 Dia 1.

4. História de outra malignidade primária dentro de 5 anos antes do ciclo 0, dia 1, exceto por:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).

5. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral) dentro de 2 semanas antes do ciclo 0, dia 1, ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o julgamento:

   o É permitido o uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticóides para pacientes com hipotensão ortostática, corticosteróides suplementares em baixa dose para insuficiência adrenocortical e esteróides tópicos para doenças cutâneas.

6. Toxicidades agudas de terapias anteriores que não foram resolvidas para Grau ≤ 1, com exceção de alopecia.
7. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.
8. O participante não deve ter recebido uma transfusão de plaquetas ≤ 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 0.
9. Os participantes não devem ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1.
10. O participante teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente.
11. O participante não deve ter nenhum histórico conhecido de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).
12. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
13. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação TSR-042, ou a niraparibe ou seus componentes.

14. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose, vasculite ou glomerulonefrite.

    • Pacientes com hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina são elegíveis.
15. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerosa).
16. História de doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
17. História de transplante alogênico de órgãos ou transplante de medula óssea anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical.

18. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

    • infecção contínua ou ativa ou infecção grave que requer hospitalização ou antibióticos IV dentro de 2 semanas após o início do tratamento (com exceção de antibióticos profiláticos).
    • insuficiência cardíaca congestiva sintomática > NYHA II, síndrome da veia cava superior, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, derrame pericárdico, infarto do miocárdio em 90 dias.
    • úlcera péptica ativa ou gastrite.
    • diáteses hemorrágicas ativas.
    • transtorno convulsivo grave
19. Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
20. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 40%; pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em tratamento cardiológico estável.
21. Teste positivo conhecido para HIV.
22. Pacientes com hepatite B ativa (definida como teste HBsAg positivo na triagem) ou hepatite C (HCV). antígeno core anti-HBc) são elegíveis.
23. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
24. Tuberculose ativa.
25. Administração de vacina viva ou atenuada dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 0 ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
26. Procedimento cirúrgico importante dentro de 20 dias antes do Dia 1 do Ciclo 0 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
27. Dor não controlada relacionada ao tumor: os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo e as lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição.
28. Derrame descontrolado (pleural, pericárdico ou ascite) que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente); pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.

29. Hipercalcemia não controlada (>1,5mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe.

    • Os pacientes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm histórico ou hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis.
    • Os pacientes que estão recebendo denosumabe antes da inscrição devem estar dispostos e elegíveis para receber um bisfosfonato enquanto estiverem no estudo.

30. Histórico de doença leptomeníngea

    • Metástase sintomática do SNC ou metástase não controlada do SNC, exigindo doses crescentes de esteróides ou dose estável de esteróides > 10mg de prednisona qd.
    • Compressão da medula espinhal sem evidência de que a doença esteve clinicamente estável por ≥ 2 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1.
31. Tratamento prévio com inibidores de PARP.
32. O tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (por exemplo, INF-a e IL-2) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1.
33. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lapp lactase ou má absorção de glicose galactose
34. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou do resultado do estudo.
35. Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar seu consentimento.