Kurvforsøg, der undersøger effektiviteten og sikkerheden af ​​kombinationen af ​​Niraparib og Dostarlimab (NIRADO)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år.
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet progressiv metastatisk eller recidiverende solid tumor (som defineret nedenfor for hver tumortype). Diagnosen skal angives i en patologirapport og bekræftes af lægens investigator.
• Bevis på sygdomsprogression før indtræden i forsøget.
• For at blive tilmeldt denne undersøgelse er kun tumortyperne og indstillinger beskrevet nedenfor tilladt:

4.1 - Kohorter 1 A-E: DNA-reparationsmangel, defineret som biallelisk funktionstabsændring (mutation og/eller deletion) i mindst et af følgende gener: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 - Kohorte 1A: Urothelial blærekræft

• Patienter skal have modtaget mindst én linje tidligere platinbaseret systemisk terapi. Ikke mere end 3 linjers tidligere systemisk terapi for metastatisk sygdom er tilladt.

  • Tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende kemoterapi indeholdende platinbaseret regime betragtes som førstelinjebehandling.
  • Tidligere adjuverende/neoadjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 6 måneder før start af førstelinjebehandlingen.
  • Patienter skal have platinfølsom sygdom defineret som sygdom, der opnår mindst delvis respons efter den sidste platin-kemoterapilinje, og patienten skal have udviklet sig mindst 3 måneder efter den sidste kemoterapicyklus.
• Tidligere eksponering for én linje af anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tilladt, medmindre hyperprogression (bilag 6) opstod ved immunterapi 4.1.2- Kohorte 1B: Gastrisk eller gastro-esophageal junction adenocarcinom
• Metastatisk eller tilbagevendende gastrisk eller gastro-esophageal junction adenocarcinom, der er udviklet efter mindst 1 og maksimalt 2 tidligere behandlinger, ved billeddiagnostiske modaliteter.
• Tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende kemoterapi betragtes som førstelinjebehandling.
• Tidligere adjuverende/neoadjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 6 måneder før start af førstelinjebehandlingen.
• HER2-positive og -negative amplificerede patienter er begge kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse.
• Patienter med HER2-positiv mavekræft skal have modtaget et trastuzumab-holdigt regime før studiestart.
• Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er ikke tilladt 4.1.3- Kohorte 1C: Hoved- og halskræft
• Histologisk eller cytologisk bekræftet karcinom i hoved og hals.
• Forsøgspersoner er kvalificerede uanset HPV-status
• Tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende kemoterapi eller kemostrålebehandling betragtes som førstelinjebehandling
• I tilfælde af tidligere platinbaseret behandling er tumorprogression eller -tilbagefald inden for 6 måneder efter sidste dosis platinbaseret behandling ikke tilladt.
• Tidligere eksponering for én linje af anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tilladt, medmindre der er sket hyperprogression (bilag 6) ved immunterapi
• Patienter skal senest have modtaget en tidligere behandlingslinje i avanceret/metastatisk indstilling
• Ikke mere end 2 linjers tidligere systemisk terapi for metastatisk sygdom er tilladt.

4.1.4- Kohorte 1D: Galdevejskræft

• Histologisk eller cytologisk bekræftet carcinom i galdevejene, der har udviklet sig efter mindst 1 og maksimalt 2 tidligere behandlinger, ved billeddannelsesmodaliteter.
• Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er ikke tilladt 4.1.5- Kohorte 1E Andre
• Enhver histologi, undtagen brystkræft, prostatacancer eller serøs ovariecancer (bilag 7).
• Tidligere eksponering for én linie af anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tilladt, medmindre hyperprogression (bilag 6) er opstået ved immunterapi 4.2 - kohorter 2: Platinfølsom urothelial blærekræft
• Patienter skal have modtaget mindst én linje tidligere platinbaseret systemisk terapi. Ikke mere end 3 linjers tidligere systemisk terapi for metastatisk sygdom er tilladt.
• Platinfølsom sygdom er defineret som sygdom, der opnåede mindst delvis respons efter den sidste platin-kemoterapilinje og udviklede sig mindst 3 måneder efter den sidste kemoterapicyklus
• Tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende kemoterapi indeholdende platinbaseret regime betragtes som førstelinjebehandling.
• Tidligere adjuverende/neoadjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 6 måneder før start af førstelinjebehandlingen.
• Tidligere eksponering for en linie af anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tilladt, medmindre hyperprogression (bilag 6) opstod ved immunterapi 4.3 - Kohorte 3: Klarcellet nyrecellekarcinom
• Patienter skal have modtaget mindst én linje af tidligere behandling. Ikke mere end 4 tidligere behandlingslinjer er tilladt.
• Patienter skal have modtaget anti-PD-1 (eller anti-PD-L1) i kombination med et anti-CTLA-4 eller et antiangiogent middel og et antiangiogent middel.
• Tidligere eksponering for én linje af anti-PD-1 eller anti-PD-L1 er tilladt, medmindre der er sket hyperprogression (bilag 6) ved immunterapi
• Repræsentative arkivformalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (foretrukket) eller 20 (ideelt set) friskskårne og ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, til supplerende undersøgelser og/eller central testning. Hvis mindre end 20 dias er tilgængelige, skal inklusion drøftes med den koordinerende efterforsker. I alle tilfælde tilskyndes genopretning af den seneste tumorblok eller biopsi.

For kohorter 1A-E:

• For patienter med DNA-reparationsgenmutation, der allerede er identificeret ved lokal testning, skal mutationstestning være udført mindre end et år før inklusion i forsøget (dvs. underskrivelse af informeret samtykke). Tumorblokeringen skal svare til den, der er blevet brugt til den oprindelige test. Hvis der ikke er tilgængeligt arkivvæv, bør gennemførligheden af ​​en frisk tumorbiopsi ved baseline sikres og mutation bekræftes på det væv. Kun væv fra kernenål, punch eller excisionsbiopsiprøvetagning vil blive accepteret. Andre metoder såsom finnålsaspiration, børstning, knoglevæv eller skylleprøver er ikke acceptable.

• Til patienter, hvis væv vil blive evalueret af Gustave Roussy DNA-reparationsgenpanelet, kan originale eller nyere tumorblokke anvendes.

  • Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, målbar i henhold til RECIST v1.1) som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ) og egnet til gentagen vurdering.
  • Patienter skal have udviklet sig efter standardbehandling eller ikke være berettiget til effektiv standardbehandling
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 uden forringelse fra registreringsdatoen.
  • Estimeret forventet levetid på mere end 12 uger.
  • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 3 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 0 dag 1):
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/μL (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før cyklus 0 dag 1).
  • Lymfocyttal ≥ 500/μL.
  • Blodpladetal ≥ 100.000/μL (uden blodpladetransfusion inden for 2 uger før cyklus 0 dag 1).
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (patienter må ikke transfunderes med RBC eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium).
  • Total bilirubin ≤ 1,5 ULN (personer med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom eller levermetastaser kan blive indskrevet med bilirubin ≤ 3 × ULN).
  • Aspartataminotransferase (AST) eller Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 × ULN i tilfælde af leverpåvirkning.
  • Albumin ≥ 28g/L.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (ifølge Cockroft og Gaults formel).
  • International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum-β-HCG-graviditetstest inden for 14 dage før administrationen af ​​den første undersøgelsesbehandling.
  • Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode suppleret med en barrieremetode eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 180 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling.
  • Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 180 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling. Det anbefales også, at deres kvinder i den fødedygtige potentielle partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode i samme varighed.
  • Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres.
  • Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
  • Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af et tilsvarende system.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt samtidigt og/eller i løbet af de sidste 4 uger (undtagen observationelle eller ikke-interventionelle kliniske undersøgelser).
2. Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller fem halveringstider af den tidligere agent, alt efter hvad der er den korteste.
3. Deltageren har fået strålebehandling omfattende >20 % af knoglemarven inden for 2 uger før cyklus 0 dag 1; eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før cyklus 0 dag 1.

4. Anamnese med en anden primær malignitet inden for 5 år før cyklus 0 Dag 1 med undtagelse af:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f.eks. carcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt).

5. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler (inklusive, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger før cyklus 0, der er immunforsvaret dag 1, eller med anticiperet systemisk behov for medicin. rettergangen:

   o Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider til patienter med ortostatisk hypotension, lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens og topikale steroider til kutane sygdomme er tilladt.

6. Akut toksicitet fra tidligere behandlinger, der ikke er løst til grad ≤ 1, med undtagelse af alopeci.
7. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE), mens du har modtaget et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uafklaret irAE > grad 1.
8. Deltageren må ikke have modtaget en blodpladetransfusion ≤ 4 uger før cyklus 0 dag 1.
9. Deltagerne må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før cyklus 0 dag 1.
10. Deltageren har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
11. Deltageren må ikke have nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
12. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
13. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller over for enhver komponent i TSR-042-formuleringen eller over for niraparib eller dets komponenter.

14. Anamnese med autoimmun sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjöarréins syndrom, multipeltsyndrom, Bjöarréins syndrom sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

    • Patienter med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede.
15. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
16. Anamnese med interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
17. Anamnese med allogen organtransplantation eller tidligere knoglemarvstransplantation af dobbelt navlestrengsblodtransplantation.

18. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

    • igangværende eller aktiv infektion eller alvorlig infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller IV-antibiotika inden for 2 uger efter behandlingsstart (med undtagelse af profylaktisk antibiotika).
    • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens > NYHA II, superior vena cava syndrom, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, perikardiel effusion, myokardieinfarkt inden for 90 dage.
    • aktiv mavesår eller gastritis.
    • aktive blødningsdiateser.
    • større anfaldsforstyrrelse
19. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
20. Patienter med kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %; patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal have en stabil kardiologisk behandling.
21. Kendt positiv test for HIV.
22. Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som positiv HBsAg test ved screening) eller hepatitis C (HCV). Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B kerneantigen anti-HBc) er kvalificerede.
23. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
24. Aktiv tuberkulose.
25. Administration af svækket eller levende vaccine inden for 4 uger før cyklus 0 dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
26. Større kirurgisk indgreb inden for 20 dage før cyklus 0 Dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
27. Ukontrolleret tumorrelateret smerte: Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved studiestart, og symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før tilmelding.
28. Ukontrolleret effusion (pleural, perikardiel eller ascites), der kræver gentagne dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere); patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.

29. Ukontrolleret hypercalcæmi (>1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium >ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab.

    • Patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forebygge skelethændelser, og som ikke har en historie eller klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede.
    • Patienter, der modtager denosumab før tilmelding, skal være villige og berettigede til at modtage et bisfosfonat i stedet for, mens de er i studiet.

30. Historie om leptomeningeal sygdom

    • Symptomatisk CNS-metastase eller ukontrolleret CNS-metastase, der kræver stigende doser af steroider eller stabil dosis af steroider > 10mg prednison qd.
    • Rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i ≥ 2 uger før cyklus 0 dag 1.
31. Tidligere behandling med PARP-hæmmere.
32. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (f. INF-a og IL-2) inden for 4 uger før cyklus 0 dag 1.
33. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, lapp lactasemangel eller glucose galactose malabsorption
34. Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultat.
35. Patient under værgemål eller frihedsberøvet ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke.