探索 Niraparib 和 Dostarlimab 联合用药的有效性和安全性的篮子试验 (NIRADO)

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18 岁。
• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的进行性转移或复发性实体瘤（定义见下文每种肿瘤类型）。 诊断必须在病理报告中说明，并由调查医师确认。
• 进入试验前疾病进展的证据。
• 要参加本研究，仅允许以下肿瘤类型和设置：

4.1 - 群组 1 A-E：DNA 修复缺陷，定义为以下至少一个基因的双等位基因功能丧失改变（突变和/或缺失）：ARID1A、ARID2、ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1 、CDK12、CHEK2、FANCA、IDH1、IDH2、NBN、PALB2、PBRM1、RAD51C、RAD51D、FANCA、NBN、RAD51、RAD54L、SMARCA4。

4.1.1 - 队列 1A：膀胱尿路上皮癌

• 患者必须接受过至少一种先前以铂为基础的全身治疗。 转移性疾病的既往全身治疗不超过 3 线。

  • 含铂方案的辅助/新辅助化疗完成后 6 个月内复发被认为是一线治疗。
  • 如果在开始一线治疗前超过 6 个月完成，则允许先前的辅助/新辅助化疗。
  • 患者必须患有铂敏感疾病，定义为在最后一个铂化疗线后至少达到部分反应的疾病，并且患者必须在最后一个化疗周期后至少 3 个月出现进展。
• 允许先前暴露于一种抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 线，除非在免疫治疗中出现超进展（附录 6） 4.1.2- 队列 1B：胃或胃食管交界处腺癌
• 转移性或复发性胃癌或胃食管交界处腺癌，在至少 1 次和最多 2 次既往治疗后进展，通过影像学检查。
• 辅助/新辅助化疗完成后 6 个月内复发被认为是一线治疗。
• 如果在开始一线治疗前超过 6 个月完成，则允许先前的辅助/新辅助化疗。
• HER2 阳性和阴性扩增患者均有资格参加本研究。
• HER2 阳性胃癌患者必须在进入研究前接受过含曲妥珠单抗的治疗方案。
• 不允许先前接触抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 4.1.3- 队列 1C：头颈癌
• 经组织学或细胞学证实的头颈部癌。
• 无论 HPV 状态如何，受试者都有资格
• 辅助/新辅助化疗或化放疗方案完成后 6 个月内复发被认为是一线治疗
• 如果既往接受过铂类治疗，则不允许在最后一次铂类治疗后 6 个月内出现肿瘤进展或复发。
• 允许先前接触过一种抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 药物，除非在免疫治疗中出现超进展（附录 6）
• 患者必须在晚期/转移性环境中接受过至少一种既往治疗
• 转移性疾病的既往全身治疗不超过 2 线。

4.1.4- 队列 1D：胆道癌

• 经组织学或细胞学证实的胆道癌，通过影像学检查在至少 1 次和最多 2 次既往治疗后进展。
• 不允许先前暴露于抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 4.1.5- 队列 1E 其他
• 任何组织学，乳腺癌、前列腺癌或浆液性卵巢癌除外（附录 7）。
• 允许先前暴露于一种抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 线，除非在免疫疗法中发生超进展（附录 6） 4.2 - 队列 2：铂敏感的尿路上皮膀胱癌
• 患者必须接受过至少一种先前以铂为基础的全身治疗。 转移性疾病的既往全身治疗不超过 3 线。
• 铂敏感疾病定义为在最后一个铂化疗线后至少达到部分反应并且在最后一个化疗周期后至少 3 个月出现进展的疾病
• 含铂方案的辅助/新辅助化疗完成后 6 个月内复发被认为是一线治疗。
• 如果在开始一线治疗前超过 6 个月完成，则允许先前的辅助/新辅助化疗。
• 允许先前暴露于一种抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 药物，除非在免疫疗法中出现超进展（附录 6） 4.3 - 队列 3：透明细胞肾细胞癌
• 患者必须接受过至少一种先前的治疗。 不允许超过 4 个先前的治疗线。
• 患者必须接受过抗 PD-1（或抗 PD-L1）联合抗 CTLA-4 或抗血管生成剂以及抗血管生成剂的治疗。
• 允许先前暴露于一种抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 线，除非在免疫治疗中发生超进展（附录 6）
• 具有代表性的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 石蜡块（首选）或 20 张（理想情况下）新鲜切割和未染色载玻片中的肿瘤标本，以及相关的病理报告，用于辅助研究和/或中央测试。 如果可用的幻灯片少于 20 张，则必须与协调调查员讨论是否包含在内。 在所有情况下，鼓励恢复最近的肿瘤块或活检。

对于队列 1A-E：

• 对于已通过本地测试确定的 DNA 修复基因突变的患者，突变测试必须在纳入试验前不到一年进行（即 签署知情同意书）。 肿瘤块应与用于原始测试的块相对应。 如果没有可用的存档组织，则应确保在基线进行新鲜肿瘤活检的可行性，并在该组织上确认突变。 仅接受取芯针、打孔器或切除活检样本采集的组织。 不接受细针穿刺、刷洗、骨组织或灌洗样本等其他方法。

• 对于组织将由 Gustave Roussy DNA 修复基因组评估的患者，可以使用原始或更新的肿瘤块。

  • 根据 RECIST v1.1，至少有一处病灶的最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米）可通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 测量) 并适合重复评估。
  • 患者必须按照护理标准取得进展或不符合有效标准治疗的条件
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 的表现状态为 0 或 1，自注册之日起没有恶化。
  • 估计预期寿命大于 12 周。
  • 足够的血液学和器官功能，由在首次研究治疗（第 0 周期第 1 天）前 3 天内获得的以下实验室结果定义：
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500 个细胞/μL（第 0 周期第 1 天前 2 周内无粒细胞集落刺激因子支持）。
  • 淋巴细胞计数≥500/μL。
  • 血小板计数 ≥ 100.000/μL（第 0 周期第 1 天前 2 周内未输注血小板）。
  • 血红蛋白≥9g/dL（患者不得输注红细胞或接受红细胞生成治疗才能达到此标准）。
  • 总胆红素 ≤ 1.5 ULN（有记录/疑似吉尔伯特病或肝转移的受试者可能被纳入胆红素 ≤ 3 × ULN）。
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) 或在肝脏受累的情况下≤ 5 × ULN。
  • 白蛋白≥28g/L。
  • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率≥ 40 mL/min（根据 Cockroft 和 Gault 公式）。
  • 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN。 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗（如低分子肝素或华法林）的患者应保持稳定剂量。
  • 有生育能力的女性在接受首次研究治疗前 14 天内的血清 β-HCG 妊娠试验必须呈阴性。
  • 有生育潜力的性活跃女性必须同意使用一种高效的避孕方法并辅以屏障方法，或在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 180 天内放弃性活动。
  • 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 180 天内不进行母乳喂养。
  • 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 90 天内不献血。
  • 性活跃的男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 180 天使用安全套。 此外，建议他们的潜在生育伴侣的女性在相同的时间内使用高效的避孕方法。
  • 在执行任何协议特定程序之前，患者应理解、签署书面知情同意书并注明日期。
  • 患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。
  • 患者必须隶属于社会保障体系或等效体系的受益人。

排除标准：

1. 同时和/或在过去 4 周内参与另一项使用研究产品的临床研究（观察性或非干预性临床研究除外）。
2. 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）在研究药物首次给药前 28 天，或五个半衰期以前的代理人，以较短者为准。
3. 参与者在第 0 周期第 1 天之前的 2 周内接受过包括 >20% 骨髓的放射治疗；或第 0 周期第 1 天之前 1 周内的任何放射治疗。

4. 在第 0 周期第 1 天之前的 5 年内有另一种原发性恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：

   • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
   • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
   • 充分治疗的原位癌，没有疾病的证据（例如，宫颈原位癌，以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌，以治愈为目的手术治疗的导管原位癌）。

5. 在第 0 周期第 1 天前 2 周内接受全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物），或在第 1 周期预期需要全身免疫抑制药物治疗试用：

   o 允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病、盐皮质激素治疗直立性低血压患者、低剂量补充性皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全和局部类固醇治疗皮肤病。

6. 既往治疗的急性毒性尚未消退至 ≤ 1 级，脱发除外。
7. 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前≥3 级的免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级。
8. 参与者不得在第 0 周期第 1 天之前 ≤ 4 周内接受过血小板输注。
9. 参与者不得在第 0 周期第 1 天之前的 4 周内接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
10. 由于先前的化疗持续> 4 周并且与最近的治疗相关，参与者患有任何已知的 3 级或 4 级贫血、中性粒细胞减少或血小板减少。
11. 参与者不得有任何已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 病史。
12. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。
13. 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或对 TSR-042 制剂的任何成分或对尼拉帕尼或其成分的超敏反应或过敏。

14. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎。

    • 服用稳定剂量甲状腺替代激素的自身免疫性甲状腺功能减退症患者符合条件。
    • 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者符合条件。
15. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
16. 间质性肺病史、特发性肺纤维化、药物性肺炎、机化性肺炎或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。
17. 同种异体器官移植史或既往双脐带血移植骨髓移植史。

18. 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

    • 在开始治疗后 2 周内持续或活动性感染或需要住院治疗或静脉注射抗生素的严重感染（预防性抗生素除外）。
    • 症状性充血性心力衰竭 > NYHA II、上腔静脉综合征、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、心包积液、90 天内发生心肌梗塞。
    • 活动性消化性溃疡病或胃炎。
    • 活动性出血体质。
    • 严重癫痫症
19. 精神疾病/社会情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意书的能力。
20. 已知左心室射血分数 (LVEF) < 40% 的患者；患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF < 50% 的患者必须接受稳定的心脏病治疗。
21. 已知的 HIV 阳性检测。
22. 患有活动性乙型肝炎（定义为筛查时 HBsAg 检测呈阳性）或丙型肝炎 (HCV) 的患者。既往感染过乙型肝炎病毒 (HBV) 或已解决 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测呈阴性且乙型肝炎抗体呈阳性）的患者核心抗原抗 HBc）符合条件。
23. 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
24. 活动性肺结核。
25. 在第 0 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒疫苗或活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗。
26. 在第 0 周期第 1 天之前 20 天内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术。
27. 不受控制的肿瘤相关疼痛：需要止痛药的患者必须在研究开始时接受稳定的治疗，并且应在入组前治疗适合姑息性放疗的症状性病变。
28. 无法控制的积液（胸膜、心包或腹水）需要反复引流（每月一次或更频繁）；有留置导管的患者（例如 PleurX) 是允许的。

29. 无法控制的高钙血症（>1.5mmol/L 离子钙或 Ca > 12mg/dL 或校正血清钙 >ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗的症状性高钙血症。

    • 正在接受双膦酸盐治疗或狄诺塞麦专门预防骨骼事件并且没有病史或临床显着高钙血症的患者符合条件。
    • 在入组前接受地诺单抗治疗的患者必须愿意并有资格在研究期间接受双膦酸盐替代治疗。

30. 软脑膜病史

    • 有症状的 CNS 转移或不受控制的 CNS 转移，需要增加剂量的类固醇或稳定剂量的类固醇 > 10mg 泼尼松 qd。
    • 没有证据表明在第 0 周期第 1 天之前疾病已临床稳定 ≥ 2 周的脊髓压迫。
31. 既往接受过 PARP 抑制剂治疗。
32. 用全身免疫刺激剂治疗（例如 INF-a 和 IL-2) 在第 0 周期第 1 天之前的 4 周内。
33. 患有半乳糖不耐受、lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者
34. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况。
35. 被监护或被司法或行政决定剥夺自由或无能力表示同意的患者。