Badanie koszykowe oceniające skuteczność i bezpieczeństwo połączenia niraparybu i dostarlimabu (NIRADO)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie postępujący guz lity z przerzutami lub nawrót (zgodnie z definicją poniżej dla każdego typu guza). Diagnoza musi być postawiona w raporcie histopatologicznym i potwierdzona przez lekarza prowadzącego badanie.
• Dowód progresji choroby przed włączeniem do badania.
• Aby wziąć udział w tym badaniu, dozwolone są tylko typy guzów i ustawienia opisane poniżej:

4.1 - Kohorty 1 A-E: niedobór naprawy DNA, zdefiniowany jako bi-alleliczna zmiana polegająca na utracie funkcji (mutacja i/lub delecja) w co najmniej jednym z następujących genów: ARID1A, ARID2, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 , CDK12, CHEK2, FANCA, IDH1, IDH2, NBN, PALB2, PBRM1, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L, SMARCA4.

4.1.1 — Kohorta 1A: Rak pęcherza urotelialnego

• Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną linię terapii ogólnoustrojowej opartej na pochodnych platyny. Dozwolone są nie więcej niż 3 linie wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej choroby przerzutowej.

  • Nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii uzupełniającej/neoadiuwantowej zawierającej związki platyny jest uważany za leczenie pierwszego rzutu.
  • Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa/neoadiuwantowa, jeśli została zakończona wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii pierwszego rzutu.
  • Pacjenci muszą mieć chorobę wrażliwą na platynę, zdefiniowaną jako choroba, która osiąga co najmniej częściową odpowiedź po ostatniej linii chemioterapii platyną, a u pacjenta musi wystąpić progresja choroby po co najmniej 3 miesiącach od ostatniego cyklu chemioterapii.
• Dopuszczalna jest wcześniejsza ekspozycja na jedną linię anty-PD-1 lub anty-PD-L1, chyba że wystąpiła hiperprogresja (Załącznik 6) podczas immunoterapii 4.1.2- Kohorta 1B: gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego
• Przerzutowy lub nawrotowy gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, u którego wystąpiła progresja po co najmniej 1 i maksymalnie 2 wcześniejszych terapiach, za pomocą metod obrazowania.
• Nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej/neoadiuwantowej jest uważany za leczenie pierwszego rzutu.
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa/neoadiuwantowa, jeśli została zakończona wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii pierwszego rzutu.
• Pacjenci z amplifikacją HER2-dodatniego i -ujemnego kwalifikują się do udziału w tym badaniu.
• Pacjenci z HER2-dodatnim rakiem żołądka musieli otrzymać schemat leczenia zawierający trastuzumab przed włączeniem do badania.
• Wcześniejsza ekspozycja na anty-PD-1 lub anty-PD-L1 jest niedozwolona 4.1.3- Kohorta 1C: Rak głowy i szyi
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak głowy i szyi.
• Pacjenci kwalifikują się niezależnie od statusu HPV
• Nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej/neoadiuwantowej lub schematu chemio-radioterapii jest uważany za leczenie pierwszego rzutu
• W przypadku wcześniejszej terapii opartej na platynie progresja lub nawrót nowotworu w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii opartej na platynie jest niedopuszczalna.
• Dopuszczalna jest wcześniejsza ekspozycja na jedną linię przeciwciał anty-PD-1 lub anty-PD-L1, chyba że wystąpiła hiperprogresja (załącznik 6) podczas immunoterapii
• Pacjenci musieli otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia w leczeniu zaawansowanym/przerzutowym
• Dozwolone są nie więcej niż 2 linie wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego choroby przerzutowej.

4.1.4- Kohorta 1D: Rak dróg żółciowych

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak dróg żółciowych, który uległ progresji po co najmniej 1 i maksymalnie 2 wcześniejszych terapiach, za pomocą metod obrazowania.
• Wcześniejsza ekspozycja na anty-PD-1 lub anty-PD-L1 jest niedozwolona 4.1.5- Kohorta 1E Inni
• Histologia dowolna, z wyjątkiem raka piersi, raka prostaty lub surowiczego raka jajnika (Załącznik 7).
• Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na jedną linię anty-PD-1 lub anty-PD-L1, chyba że wystąpiła hiperprogresja (Załącznik 6) podczas immunoterapii
• Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedną linię terapii ogólnoustrojowej opartej na pochodnych platyny. Dozwolone są nie więcej niż 3 linie wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej choroby przerzutowej.
• Chorobę platynowrażliwą definiuje się jako chorobę, która osiągnęła przynajmniej częściową odpowiedź po ostatniej linii chemioterapii platyną i wystąpiła progresja co najmniej 3 miesiące po ostatnim cyklu chemioterapii
• Nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii uzupełniającej/neoadiuwantowej zawierającej związki platyny jest uważany za leczenie pierwszego rzutu.
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa/neoadiuwantowa, jeśli została zakończona wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii pierwszego rzutu.
• Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na jedną linię anty-PD-1 lub anty-PD-L1, chyba że podczas immunoterapii wystąpiła hiperprogresja (Załącznik 6) 4.3 – Kohorta 3: Rak jasnokomórkowy nerki
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną linię wcześniejszej terapii. Dozwolone są nie więcej niż 4 poprzednie linie terapii.
• Pacjenci musieli otrzymać anty-PD-1 (lub anty-PD-L1) w połączeniu z anty-CTLA-4 lub środkiem przeciwangiogennym i środkiem przeciwangiogennym.
• Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na jedną linię anty-PD-1 lub anty-PD-L1, chyba że wystąpiła hiperprogresja (Załącznik 6) podczas immunoterapii
• Reprezentatywne archiwalne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane) lub 20 (idealnie) świeżo wyciętych i niebarwionych preparatów, wraz z powiązanym raportem patologicznym, do badań pomocniczych i/lub testów centralnych. Jeśli dostępnych jest mniej niż 20 preparatów, włączenie należy omówić z badaczem koordynującym. We wszystkich przypadkach zachęca się do odzyskania ostatniego bloku guza lub biopsji.

Dla kohort 1A-E:

• W przypadku pacjentów, u których mutacja genu naprawy DNA została już zidentyfikowana w badaniach lokalnych, badania mutacyjne muszą być wykonane wcześniej niż rok przed włączeniem do badania (tj. podpisanie świadomej zgody). Blok guza powinien odpowiadać blokowi użytemu do pierwotnego badania. Jeśli nie ma dostępnej archiwalnej tkanki, należy zapewnić wykonalność świeżej biopsji guza na początku badania i potwierdzić mutację w tej tkance. Przyjmowana będzie wyłącznie tkanka pobrana za pomocą igły rdzeniowej, stempla lub biopsji wycinającej. Inne metody, takie jak aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, pobieranie próbek tkanki kostnej lub popłuczyn są niedopuszczalne.

• W przypadku pacjentów, których tkanka zostanie oceniona przez panel genów naprawy DNA Gustave'a Roussy'ego, można zastosować oryginalne lub nowsze bloczki guza.

  • Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, mierzalna zgodnie z RECIST v1.1) jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) ) i nadaje się do ponownej oceny.
  • Pacjenci muszą mieć progresję zgodnie ze standardową opieką lub nie kwalifikować się do skutecznej standardowej terapii
  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia od daty rejestracji.
  • Szacunkowa długość życia większa niż 12 tygodni.
  • Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 3 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 0, dzień 1):
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μl (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed 1. cyklem 0).
  • Liczba limfocytów ≥ 500/μl.
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl (bez transfuzji płytek krwi w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 0).
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (w celu spełnienia tego kryterium pacjentom nie wolno przetaczać krwinek czerwonych ani otrzymywać leczenia erytropoetycznego).
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 ULN (pacjenci z udokumentowaną/podejrzewaną chorobą Gilberta lub przerzutami do wątroby mogą być włączani z bilirubiną ≤ 3 × ULN).
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 x GGN w przypadku zajęcia wątroby.
  • Albumina ≥ 28g/L.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockrofta i Gaulta).
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszego badanego leku.
  • Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji uzupełnionej metodą barierową lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w trakcie badania i przez co najmniej 180 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
  • Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas badania i przez co najmniej 180 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Zaleca się również, aby ich kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez taki sam czas.
  • Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu.
  • Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
  • Pacjenci muszą być objęci systemem zabezpieczenia społecznego lub beneficjentem równoważnego systemu.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu jednocześnie i/lub w ciągu ostatnich 4 tygodni (z wyjątkiem obserwacyjnych lub nieinterwencyjnych badań klinicznych).
2. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany środek) 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub pięć okresów półtrwania poprzedniego agenta, w zależności od tego, który z nich jest krótszy.
3. Uczestnik przeszedł radioterapię obejmującą >20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 0; lub jakąkolwiek radioterapię w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem cyklu 0.

4. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed 1. dniem cyklu 0, z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (np. rak in situ szyjki macicy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia).

5. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu) w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 0 lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas Proces sądowy:

   o Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym, uzupełniających kortykosteroidów w małych dawkach w przypadku niewydolności kory nadnerczy oraz miejscowych steroidów w chorobach skóry.

6. Ostre toksyczności z poprzednich terapii, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia.
7. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.
8. Uczestnik nie mógł otrzymać transfuzji płytek krwi ≤ 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 0.
9. Uczestnicy nie mogli otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 0.
10. U uczestnika występowała jakakolwiek znana anemia, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
11. Uczestnik nie może mieć żadnej znanej historii zespołu mielodysplastycznego (MDS) ani ostrej białaczki szpikowej (AML).
12. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
13. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu TSR-042 lub na niraparyb lub jego składniki.

14. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, mnoga stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

    • Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy przyjmujący stabilną dawkę hormonu tarczycy.
    • Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stabilny schemat insuliny.
15. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
16. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, idiopatyczne włóknienie płuc, polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
17. Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub wcześniejszego przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej.

18. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

    • trwająca lub czynna infekcja lub ciężka infekcja wymagająca hospitalizacji lub antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia (z wyjątkiem profilaktycznych antybiotyków).
    • objawowa zastoinowa niewydolność serca > NYHA II, zespół żyły głównej górnej, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, wysięk osierdziowy, zawał mięśnia sercowego w ciągu 90 dni.
    • czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka.
    • czynne skazy krwotoczne.
    • duże zaburzenie napadowe
19. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania lub uniemożliwiają uczestnikowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody.
20. Pacjenci ze stwierdzoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40%; pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą być w stabilnym leczeniu kardiologicznym.
21. Znany pozytywny test na obecność wirusa HIV.
22. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (określanym jako dodatni wynik testu HBsAg podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV). Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub po wyleczeniu zakażenia HBV (zdefiniowanym jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B) antygen rdzeniowy anty-HBc) kwalifikują się.
23. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
24. Aktywna gruźlica.
25. Podanie atenuowanej lub żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 0 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
26. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 20 dni przed cyklem 0 Dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
27. Nieopanowany ból związany z nowotworem: pacjenci wymagający leczenia przeciwbólowego muszą przyjmować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania, a objawowe zmiany, które można poddać radioterapii paliatywnej, należy leczyć przed włączeniem.
28. Niekontrolowany wysięk (opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze) wymagający powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej); pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX) są dozwolone.

29. Niekontrolowana hiperkalcemia (>1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem.

    • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie mają wywiadu ani klinicznie istotnej hiperkalcemii.
    • Pacjenci, którzy otrzymują denosumab przed włączeniem do badania, muszą wyrazić chęć i kwalifikować się do otrzymywania bisfosfonianu zamiast tego podczas badania.

30. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

    • Objawowe przerzuty do OUN lub niekontrolowane przerzuty do OUN, wymagające zwiększania dawek steroidów lub stabilna dawka steroidów > 10 mg prednizonu raz na dobę.
    • Ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów, że choroba była klinicznie stabilna przez ≥ 2 tygodnie przed 1. dniem cyklu 0.
31. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP.
32. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunostymulującymi (np. INF-a i IL-2) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 0.
33. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
34. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyniku badania.
35. Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody.