Ciklosporin karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban karfilzomibra refrakter kiújult mielóma multiplexben és a PPIA gén magas expressziója myeloma sejtekben

Bevételi kritériumok:

A betegeknek meg kell felelniük az alábbi felvételi kritériumok mindegyikének:

1. Férfi vagy női betegek, 18 éves vagy idősebb.
2. Szabványos IMWG kritériumok szerint diagnosztizált mielóma multiplex.

3. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a következő három mérés közül legalább egy határoz meg:

   • Szérum M-protein 1 g/dl (10 g/l).
   • Vizelet M-protein 200 mg/24 óra.
   • Szérummentes könnyű lánc vizsgálat: legalább 100 mg/l szabad könnyűlánc-szintet tartalmaz, feltéve, hogy a szérum szabad könnyű lánc aránya abnormális.
4. A betegek egy vagy két korábbi terápiát kaptak, amelyeknek bortezomibot, lenalidomidot és daratumumabot kellett tartalmazniuk.
5. A páciens karfilzomib alapú terápiát kapott vagy a legutóbbi terápiaként, és a vizsgálatba való beiratkozást követő 3 hónapon belül, és vagy nem értek el kisebb választ a 2 ciklus karfilzomib alapú terápia befejezése után, vagy nem reagáltak a kezelésre.
6. A betegeknél magas a PPIA expressziós szintje, átlagosan >1,2 egyedi RNS molekula (UMI) sejtenként, a csontvelő-aspirációs mintából származó mielóma sejtjeik scRNS-szekvenálásával a vizsgálati szűrés során.

7. A betegeknek meg kell felelniük a következő klinikai laboratóriumi kritériumoknak:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/mm3 és vérlemezkeszám ≥75000/mm3. A beiratkozást követő 3 napon belül nem engedélyezett a vérlemezke-transzfúzió annak érdekében, hogy a betegek megfeleljenek a jogosultsági feltételeknek.
   • Az összbilirubin ≤1,5 ​​a normál tartomány felső határa (ULN).
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3 ULN.
   • Számított kreatinin-clearance ≥45 ml/perc
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2.

9. Női betegek, akik:

   • A szűrővizsgálat előtt legalább 24 hónappal posztmenopauzában vannak, VAGY
   • műtétileg sterilek, VAGY
   • Fogamzóképes korúak, és vállalják, hogy egyidejűleg két hatékony fogamzásgátlási módszert (1 rendkívül hatékony módszer és 1 további hatékony módszer) alkalmaznak, a beleegyezés aláírásától az utolsó adag vizsgálati kezelést követő 90 napig, VAGY vállalja, hogy teljesen tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől.

   A fogamzóképes nőknél (FCBP) legalább 25 milli nemzetközi egység/ml érzékenységű szérum vagy vizelet terhességi tesztje negatív legyen az 1. ciklus megkezdését követő 10-14 napon belül, majd az 1. ciklus megkezdését követő 24 órán belül. beleegyezik a folyamatos terhességi tesztbe is. Minden beteget legalább 28 naponta tájékoztatni kell a terhességgel kapcsolatos óvintézkedésekről és a magzati expozíció kockázatairól.

10. Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot posztvazektómia), akik:

    • Fogadja el, hogy teljesen tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől, VAGY
    • Vállaljanak bele, hogy hatékony fogamzásgátlást (azaz latex óvszert) alkalmazzanak az FCBP-vel való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át, a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig.
11. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

12. A beteg hajlandó és képes betartani a tanulmányi látogatás ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.

    -

Kizárási kritériumok:

• Az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének megfelelő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban:

  1. A beteg allogén transzplantáción esett át.
  2. Nagy műtét a beiratkozás előtt 14 napon belül.
  3. A központi idegrendszer érintettsége
  4. Bármilyen más, MM-ellenes hatású daganatellenes kezelés egyidejű alkalmazása (kivéve a napi ≤40 mg dexametazont vagy azzal egyenértékű gyógyszert, legfeljebb 4 napig).

  5. A csontvelő-aspiráció szűrése előtt myeloma elleni terápia az alábbiak szerint:

     1. Célzott terápia, 14 napon belül vagy legalább 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb;
     2. Monoklonális antitest kezelés myeloma multiplexben 21 napon belül;
     3. citotoxikus terápia 14 napon belül;
     4. proteaszóma inhibitor terápia 14 napon belül; Megjegyzés: a karfilzomibhoz nincs szükség ablakra
     5. Immunmoduláló szer terápia 7 napon belül.
     6. Sugárterápia 14 napon belül (kivéve a gerincvelő kompressziós vagy fájdalomcsillapító sugárterápiát, amelyet a vizsgálatba való belépés előtt meg kell beszélni és jóvá kell hagyni a szponzor-vizsgálóval). Ha azonban a sugárkapu a csontvelő-tartalék ≤5%-át fedte le, az alany a sugárterápia befejezésének időpontjától függetlenül jogosult.
  6. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a beiratkozás előtt 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradványbetegségre utaló jelei vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
  7. Közepes vagy súlyos vesekárosodás (számított kreatinin-clearance ≤45 ml/perc).
  8. Súlyos májbetegség (Child-Pugh B vagy C fokú cirrhosis; jelentős hepatocelluláris vagy cholestaticus májkárosodás).
  9. Waldenstrom makroglobulinémia, POEMS (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális gammopathia és bőrelváltozások) szindróma, plazmasejtes leukémia, primer amiloidózis, myelodysplasiás szindróma vagy mieloproliferatív szindróma diagnózisa.
  10. Jelenlegi kontrollálatlan szív- és érrendszeri állapotok bizonyítéka, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást, a kontrollálatlan szívritmuszavarokat, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a szívizominfarktust az elmúlt 6 hónapban.
  11. Pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését.
  12. Ismert epilepsziás diagnózisú beteg.
  13. Ismert allergia a vizsgált gyógyszerek bármelyikére, analógjaikra vagy bármely ágens különböző készítményeiben lévő segédanyagra.
  14. Komorbid szisztémás betegségek vagy más súlyos egyidejű betegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a beteget a vizsgálatba, vagy jelentősen befolyásolnák az előírt kezelési rendek biztonságosságának és toxicitásának megfelelő értékelését.
  15. Szisztémás kezelés a citokróm P450 3. család, A alcsalád (CYP3A) erős inhibitoraival (klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) vagy erős citokróm P450 (CYP3A), 3. családba tartozó riducer, riducrifampina rifabutin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál), vagy Ginkgo biloba vagy orbáncfű használata a vizsgálatba való felvétel előtt 14 napon belül.
  16. Szisztémás antibiotikum kezelést igénylő fertőzés vagy más súlyos fertőzés a beiratkozás előtt 14 napon belül.
  17. Folyamatos vagy aktív szisztémás fertőzés, aktív hepatitis B vírus fertőzés, aktív hepatitis C fertőzés vagy ismert humán immunhiány vírus (HIV) pozitív.
  18. Vakcinázás élő, legyengített vírusokkal (pl. sárgaláz injekció, gyermekbénulás elleni védőoltás, bárányhimlő (herpes varicella) és övsömör (herpes zoster) elleni oltás) a beiratkozás előtt 30 napon belül.
  19. Képtelenség lenyelni a szájon át adott gyógyszert, képtelen vagy nem hajlandó megfelelni a gyógyszeradagolási követelményeknek, vagy ismert GI-betegség vagy tervezett gastrointestinalis (GI) eljárás, amely megzavarhatja a szájon át történő felszívódást vagy a kezelés toleranciáját.
  20. A korábbi kemoterápia reverzibilis hatásaiból (az alopecia kivételével) való teljes gyógyulás elmulasztása (azaz 1. fokozatú toxicitás).
  21. A beteg 3. fokozatú perifériás neuropathiában szenved a szűrési időszak alatt.
  22. Részvétel más klinikai vizsgálatokban, beleértve azokat is, amelyeket más, ebben a vizsgálatban nem szereplő vizsgálati szerekkel végeztek, a vizsgálat kezdetétől számított 30 napon belül és a vizsgálat teljes időtartama alatt.
  23. Olyan betegek, akiket korábban Cyclosporinnel és karfilzomibbal kezeltek.
  24. Szoptató vagy terhes nőbetegek.