Cyklosporyna w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem w leczeniu nawrotowego szpiczaka mnogiego opornego na karfilzomib i wysokiej ekspresji genu PPIA w komórkach szpiczaka

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.
2. Szpiczak mnogi rozpoznany według standardowych kryteriów IMWG.

3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez co najmniej jeden z następujących trzech pomiarów:

   • Białko M w surowicy 1 g/dl (10 g/l).
   • Białko M w moczu 200 mg/24 godz.
   • Test wolnego łańcucha lekkiego w surowicy: poziom wolnego łańcucha lekkiego wynosi co najmniej 100 mg/l, pod warunkiem, że stosunek wolnego łańcucha lekkiego w surowicy jest nieprawidłowy.
4. Pacjenci otrzymali wcześniej jedną lub dwie linie leczenia, które musiały obejmować bortezomib, lenalidomid i daratumumab.
5. Pacjenci otrzymali terapię opartą na karfilzomibie jako ostatnią linię leczenia iw ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania i albo nie uzyskali niewielkiej odpowiedzi po ukończeniu 2 cykli terapii opartej na karfilzomibie, albo są oporni na leczenie.
6. Stwierdzono, że pacjenci mieli wysoki poziom ekspresji PPIA, średnio > 1,2 unikalnych cząsteczek RNA (UMI) na komórkę, na podstawie sekwencjonowania scRNA ich komórek szpiczaka z próbki aspiracyjnej szpiku kostnego podczas badań przesiewowych.

7. Pacjenci muszą spełniać następujące kliniczne kryteria laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1 000/mm3 i liczba płytek krwi ≥75 000/mm3. Transfuzje płytek krwi, aby pomóc pacjentom spełnić kryteria kwalifikacyjne, nie są dozwolone w ciągu 3 dni od rejestracji.
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​górnej granicy normy (GGN).
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 GGN.
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥45 ml/min
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.

9. Pacjentki, które:

   • są po menopauzie przez co najmniej 24 miesiące przed wizytą przesiewową, LUB
   • Są chirurgicznie sterylne, LUB
   • które są w wieku rozrodczym i zgodzą się stosować jednocześnie dwie skuteczne metody antykoncepcji (1 wysoce skuteczną i 1 dodatkową skuteczną metodę) od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych.

   Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mili jednostek międzynarodowych/ml w ciągu 10 do 14 dni od rozpoczęcia cyklu 1 i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia cyklu 1. FCBP musi również zgodzić się na bieżące testy ciążowe. Przynajmniej raz na 28 dni wszystkie pacjentki muszą być informowane o środkach ostrożności związanych z ciążą i ryzyku narażenia płodu.

10. Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

    • Zgódź się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych LUB
    • Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną (tj. prezerwatywę lateksową) podczas kontaktów seksualnych z FCBP, nawet jeśli przeszli pomyślną wazektomię, przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

12. Pacjent chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu.

    -

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

  1. Pacjentka przeszła przeszczep allogeniczny.
  2. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed zapisem.
  3. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
  4. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek innego leczenia przeciwnowotworowego działającego na szpiczaka mnogiego (z wyjątkiem ≤40 mg deksametazonu na dobę lub jego odpowiednika przez nie dłużej niż 4 dni).

  5. Terapia przeciwszpiczakowa przed badaniem aspiracyjnym szpiku kostnego:

     1. Terapia celowana, w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy;
     2. Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi szpiczaka mnogiego w ciągu 21 dni;
     3. Terapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni;
     4. Terapia inhibitorem proteasomu w ciągu 14 dni; Uwaga: dla carfilzomibu nie jest wymagane okienko
     5. Terapia immunomodulująca w ciągu 7 dni.
     6. Radioterapia w ciągu 14 dni (z wyjątkiem radioterapii ucisku rdzenia kręgowego lub kontroli bólu, która powinna zostać omówiona i zatwierdzona przez sponsora-badacza przed włączeniem do badania). Jeśli jednak wrota promieniowania objęły ≤5% rezerwy szpiku, pacjent kwalifikuje się niezależnie od daty zakończenia radioterapii.
  6. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub zdiagnozowano wcześniej inny nowotwór złośliwy i stwierdzono jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
  7. Umiarkowane do ciężkiego uszkodzenie nerek (obliczony klirens kreatyniny ≤45 ml/min).
  8. Ciężka choroba wątroby (marskość stopnia B lub C w skali Childa-Pugha; znaczne uszkodzenie komórek wątrobowych lub cholestatyczne uszkodzenie wątroby).
  9. Rozpoznanie makroglobulinemii Waldenstroma, zespołu POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, gammapatia monoklonalna, zmiany skórne), białaczki plazmocytowej, pierwotnej amyloidozy, zespołu mielodysplastycznego, zespołu mieloproliferacyjnego.
  10. Dowody na obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  11. Choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
  12. Pacjent ze znaną diagnozą padaczki.
  13. Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.
  14. Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
  15. Leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami cytochromu P450 z rodziny 3, podrodzina A (CYP3A) (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP3A), z rodziny 3, z podrodziny A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie Ginkgo biloba lub dziurawca w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
  16. Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed włączeniem.
  17. Trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B, czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C lub znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
  18. Szczepienie żywymi atenuowanymi wirusami (tj. zastrzyki przeciw żółtej gorączce, krople przeciw polio, szczepionki przeciw ospie wietrznej (ospa wietrzna) i półpasiec) w ciągu 30 dni przed zapisem.
  19. Niezdolność do połykania doustnych leków, niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących podawania leku lub znana choroba przewodu pokarmowego lub planowana procedura żołądkowo-jelitowa (GI), która mogłaby zakłócić wchłanianie doustne lub tolerancję leczenia.
  20. Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność stopnia 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii (z wyjątkiem łysienia).
  21. W okresie badania przesiewowego u pacjenta wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 3.
  22. Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania.
  23. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni cyklosporyną i karfilzomibem.
  24. Pacjentki karmiące piersią lub w ciąży.