Циклоспорин в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном при рецидивирующей множественной миеломе, рефрактерной к карфилзомибу, и высокой экспрессии гена PPIA в клетках миеломы

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
2. Множественная миелома диагностирована в соответствии со стандартными критериями IMWG.

3. У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое по крайней мере одним из следующих трех измерений:

   • Сывороточный М-белок 1 г/дл (10 г/л).
   • М-белок мочи 200 мг/24 часа.
   • Анализ свободных легких цепей в сыворотке: вовлеченный уровень свободных легких цепей не менее 100 мг/л при условии, что соотношение свободных легких цепей в сыворотке является ненормальным.
4. Пациенты получали одну или две предшествующие линии терапии, которые должны были включать бортезомиб, леналидомид и даратумумаб.
5. Пациенты получали терапию на основе карфилзомиба либо в качестве последней линии терапии, либо в течение 3 месяцев после включения в исследование, и либо не достигли незначительного ответа после завершения 2 циклов терапии на основе карфилзомиба, либо не поддавались лечению.
6. У пациентов был обнаружен высокий уровень экспрессии PPIA, > 1,2 уникальных молекул РНК (UMI) на клетку в среднем, путем секвенирования scRNA их клеток миеломы из образца аспирации костного мозга при скрининге исследования.

7. Пациенты должны соответствовать следующим клинико-лабораторным критериям:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3 и количество тромбоцитов ≥75000/мм3. Переливание тромбоцитов, чтобы помочь пациентам соответствовать критериям приемлемости, не допускается в течение 3 дней после регистрации.
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​верхней границы нормы (ВГН).
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 ВГН.
   • Расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

9. Пациенты женского пола, которые:

   • Находится в постменопаузе не менее 24 месяцев до скринингового визита, ИЛИ
   • Хирургически стерильны, ИЛИ
   • которые имеют детородный потенциал и согласны применять два эффективных метода контрацепции (1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный метод) одновременно, с момента подписания информированного согласия до 90 дней после последней дозы исследуемого лечения, ИЛИ соглашаетесь полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.

   Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 милли МЕ/мл в течение 10–14 дней после начала цикла 1 и еще раз в течение 24 часов после начала цикла 1. FCBP должен также согласиться на постоянное тестирование на беременность. Всех пациенток необходимо как минимум каждые 28 дней консультировать о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.

10. Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

    • Согласитесь полностью воздержаться от гетеросексуальных контактов, ИЛИ
    • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию (например, латексный презерватив) во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия, в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
11. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

12. Пациент желает и может соблюдать график визита в рамках исследования и другие требования протокола.

    -

Критерий исключения:

• Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не имеют права участвовать в исследовании:

  1. Больному выполнена аллогенная трансплантация.
  2. Серьезная операция в течение 14 дней до включения в исследование.
  3. Вовлечение центральной нервной системы
  4. Одновременное применение любых других противоопухолевых препаратов, обладающих активностью в отношении ММ (за исключением ≤40 мг дексаметазона в сутки или эквивалента в течение не более 4 дней).

  5. Перед скрининговой аспирацией костного мозга проводится следующая антимиеломная терапия:

     1. Таргетная терапия в течение 14 дней или не менее 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что меньше;
     2. Лечение множественной миеломы моноклональными антителами в течение 21 дня;
     3. Цитотоксическая терапия в течение 14 дней;
     4. Терапия ингибиторами протеасом в течение 14 дней; примечание: для карфилзомиба окно не требуется
     5. Терапия иммуномодулирующими средствами в течение 7 дней.
     6. Лучевая терапия в течение 14 дней (за исключением лучевой терапии при компрессии спинного мозга или для обезболивания, которая должна быть обсуждена и одобрена спонсором-исследователем до включения в исследование). Однако, если лучевой портал покрывает ≤5% резерва костного мозга, субъект соответствует критериям независимо от даты окончания лучевой терапии.
  6. Диагноз или лечение по поводу другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до регистрации или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
  7. Умеренное или тяжелое поражение почек (расчетный клиренс креатинина ≤45 мл/мин).
  8. Тяжелое заболевание печени (цирроз степени B или C по Чайлд-Пью; выраженное гепатоцеллюлярное или холестатическое поражение печени).
  9. Диагностика макроглобулинемии Вальденстрема, синдрома POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и кожные изменения), лейкемии плазматических клеток, первичного амилоидоза, миелодиспластического синдрома или миелопролиферативного синдрома.
  10. Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемые сердечные аритмии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
  11. Психиатрическое заболевание/социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования.
  12. Пациент с известным диагнозом эпилепсии.
  13. Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
  14. Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.
  15. Системное лечение сильными ингибиторами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A (CYP3A) (кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильными индукторами цитохрома P450 (CYP3A), семейство 3, подсемейство A (рифампицин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или прием гинкго двулопастного или зверобоя в течение 14 дней до включения в исследование.
  16. Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до включения в исследование.
  17. Текущая или активная системная инфекция, активная инфекция вируса гепатита В, активная инфекция гепатита С или известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
  18. Вакцинация живыми аттенуированными вирусами (т.е. инъекции желтой лихорадки, полиомиелитные капли, вакцины против ветряной оспы (ветряной оспы) и опоясывающего лишая (опоясывающий герпес)) в течение 30 дней до зачисления.
  19. Неспособность проглотить пероральное лекарство, неспособность или нежелание соблюдать требования по введению лекарственного средства, известное заболевание желудочно-кишечного тракта или запланированная процедура желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость лечения.
  20. Неполное выздоровление (т. е. токсичность 1 степени) от обратимых эффектов предшествующей химиотерапии (за исключением алопеции).
  21. В период скрининга у пациента выявлена ​​периферическая невропатия 3 степени.
  22. Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, в течение 30 дней с начала этого исследования и в течение всего периода исследования.
  23. Пациенты, которые ранее получали циклоспорин плюс карфилзомиб.
  24. Женщины-пациенты, кормящие грудью или беременные.