Ciclosporina en combinación con carfilzomib y dexametasona en mieloma múltiple recidivante refractario a carfilzomib y alta expresión del gen PPIA en células de mieloma

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos, mayores de 18 años.
2. Mieloma múltiple diagnosticado según los criterios estándar del IMWG.

3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida por al menos una de las tres medidas siguientes:

   • Proteína M sérica 1 g/dL (10 g/L).
   • Proteína M en orina 200 mg/24 horas.
   • Ensayo de cadenas ligeras libres en suero: involucró un nivel de cadenas ligeras libres de al menos 100 mg/L, siempre que la proporción de cadenas ligeras libres en suero sea anormal.
4. Los pacientes recibieron una o dos líneas de tratamiento previas que debían incluir bortezomib, lenalidomida y daratumumab.
5. El paciente recibió terapia basada en carfilzomib ya sea como su línea de terapia más reciente y dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio, y no logró una respuesta menor después de completar 2 ciclos de terapia basada en carfilzomib o es refractaria al tratamiento.
6. Se encontró que los pacientes tenían un alto nivel de expresión de PPIA, >1,2 moléculas de ARN únicas (UMI) por célula en promedio, mediante la secuenciación de scRNA de sus células de mieloma de la muestra de aspiración de médula ósea en la selección del estudio.

7. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio clínico:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm3 y recuento de plaquetas ≥75.000/mm3. Las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir con los criterios de elegibilidad no están permitidas dentro de los 3 días posteriores a la inscripción.
   • Bilirrubina total ≤1.5 el límite superior del rango normal (ULN).
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 LSN.
   • Depuración de creatinina calculada ≥45 ml/min
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.

9. Pacientes mujeres que:

   • Es posmenopáusica durante al menos 24 meses antes de la visita de selección, O
   • Son estériles quirúrgicamente, O
   • Que estén en edad fértil y acepten practicar dos métodos anticonceptivos efectivos (1 método altamente efectivo y 1 método efectivo adicional) al mismo tiempo, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, O aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.

   Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 miliunidades internacionales/mL dentro de los 10 a 14 días posteriores al inicio del ciclo 1 y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio del ciclo 1. FCBP debe también está de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso. Todas las pacientes deben recibir asesoramiento cada 28 días como mínimo sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de exposición fetal.

10. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

    • Estar de acuerdo en abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales, O
    • Acepte practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos (es decir, condones de látex) durante el contacto sexual con un FCBP, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

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Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para participar en el estudio:

  1. El paciente se sometió a un trasplante alogénico.
  2. Cirugía mayor en los 14 días anteriores a la inscripción.
  3. Compromiso del sistema nervioso central
  4. Uso concomitante de cualquier otro tratamiento antineoplásico con actividad contra el MM (a excepción de ≤40 mg de Dexametasona por día o equivalente por no más de 4 días).

  5. Terapia antimieloma de la siguiente manera antes de la aspiración de médula ósea:

     1. Terapia dirigida, dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias, lo que sea menor;
     2. tratamiento con anticuerpos monoclonales para mieloma múltiple dentro de los 21 días;
     3. Terapia citotóxica dentro de los 14 días;
     4. terapia con inhibidores del proteasoma dentro de los 14 días; nota: no se requiere ventana para carfilzomib
     5. Terapia con agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días.
     6. Radioterapia dentro de los 14 días (con la excepción de la radioterapia para la compresión de la médula espinal o para el control del dolor que debe ser discutida y aprobada por el patrocinador-investigador antes de la inscripción en el estudio). Sin embargo, si el portal de radiación cubrió ≤5% de la reserva de médula ósea, el sujeto es elegible independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia.
  6. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años antes de la inscripción o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
  7. Insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina calculado ≤45 ml/min).
  8. Enfermedad hepática grave (cirrosis grado Child-Pugh B o C; daño hepático hepatocelular o colestásico significativo).
  9. Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios cutáneos), leucemia de células plasmáticas, amiloidosis primaria, síndrome mielodisplásico o síndrome mieloproliferativo.
  10. Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluyendo hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
  11. Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  12. Paciente con diagnóstico conocido de Epilepsia.
  13. Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
  14. Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
  15. Tratamiento sistémico con inhibidores potentes del citocromo P450 familia 3, subfamilia A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes del citocromo P450 (CYP3A), familia 3, subfamilia A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
  16. Infección que requiera tratamiento antibiótico sistémico u otra infección grave en los 14 días anteriores a la inscripción.
  17. Infección sistémica en curso o activa, infección activa por el virus de la hepatitis B, infección activa por hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido.
  18. Vacunación con virus vivos atenuados (es decir, inyecciones contra la fiebre amarilla, gotas contra la poliomielitis, vacunas contra la varicela (herpes varicela) y la culebrilla (herpes zoster)) dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
  19. Incapacidad para tragar medicamentos orales, incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración del medicamento, o enfermedad gastrointestinal conocida o procedimiento gastrointestinal (GI) planificado que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia del tratamiento.
  20. Falta de recuperación total (es decir, toxicidad de grado 1) de los efectos reversibles de la quimioterapia previa (excepto para la alopecia).
  21. El paciente tiene neuropatía periférica de grado 3 durante el período de selección.
  22. Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 30 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo.
  23. Pacientes que hayan sido tratados previamente con ciclosporina más carfilzomib.
  24. Pacientes mujeres que están lactando o embarazadas.