Syklosporiini yhdistelmänä karfiltsomibin ja deksametasonin kanssa uusiutuneessa multippelissa myeloomassa, joka on resistentti karfiltsomibille ja PPIA-geenin korkea ilmentyminen myeloomasoluissa

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispotilaat, vähintään 18-vuotiaat.
2. Multippeli myelooma diagnosoitu standardien IMWG-kriteerien mukaan.

3. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista kolmesta mittauksesta:

   • Seerumin M-proteiini 1 g/dl (10 g/l).
   • Virtsan M-proteiini 200 mg/24 tuntia.
   • Seerumin vapaan kevytketjun määritys: sisälsi vapaan kevytketjun tason vähintään 100 mg/l edellyttäen, että seerumin vapaan kevytketjun suhde on epänormaali.
4. Potilaat saivat yhden tai kaksi aikaisempaa hoitolinjaa, joihin on täytynyt sisältyä bortetsomibi, lenalidomidi ja daratumumabi.
5. Potilas sai karfiltsomibipohjaista hoitoa joko viimeisimpänä hoitolinjana ja 3 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, eikä hän joko saavuttanut vähäistä vastetta kahden karfiltsomibipohjaisen hoidon syklin jälkeen, tai he eivät reagoineet hoitoon.
6. Potilailla havaittiin olevan korkea PPIA:n ilmentymistaso, keskimäärin >1,2 ainutlaatuista RNA-molekyyliä (UMI) solua kohden, kun heidän myeloomasolunsa scRNA-sekvensoidaan luuytimen aspiraationäytteestä tutkimusseulonnassa.

7. Potilaiden on täytettävä seuraavat kliiniset laboratoriokriteerit:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 000/mm3 ja verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/mm3. Verihiutaleiden siirtoja, jotka auttavat potilaita täyttämään kelpoisuusvaatimukset, ei sallita kolmen päivän sisällä ilmoittautumisesta.
   • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​normaalin alueen ylärajaa (ULN).
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3 ULN.
   • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥45 ml/min
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2.

9. Naispotilaat, jotka:

   • ovat postmenopausaalisilla vähintään 24 kuukautta ennen seulontakäyntiä, TAI
   • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
   • jotka ovat hedelmällisessä iässä ja suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (1 erittäin tehokas menetelmä ja 1 tehokas lisämenetelmä) samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen, TAI suostut pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.

   Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 miljoonaa kansainvälistä yksikköä/ml 10–14 päivän kuluessa syklin 1 aloittamisesta ja uudelleen 24 tunnin kuluessa syklin 1 aloittamisesta. suostuvat myös jatkuvaan raskaustestiin. Kaikille potilaille on kerrottava vähintään 28 päivän välein raskauden varotoimenpiteistä ja sikiön altistumisen riskeistä.

10. Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. postvasektomia), jotka:

    • Suostu pidättäytymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä, TAI
    • Sovitaan käyttävänsä tehokasta esteehkäisyä (eli lateksikondomia) seksuaalisen kontaktin aikana FCBP:n kanssa, vaikka heillä olisi ollut onnistunut vasektomia, koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
11. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

12. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan opintokäynnin aikataulua ja muita protokollan vaatimuksia.

    -

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen:

  1. Potilaalle tehtiin allogeeninen elinsiirto.
  2. Suuri leikkaus 14 päivää ennen ilmoittautumista.
  3. Keskushermoston osallistuminen
  4. Minkä tahansa muun MM:n vastaisen antineoplastisen hoidon samanaikainen käyttö (poikkeuksena ≤40 mg deksametasonia päivässä tai vastaavaa enintään 4 päivän ajan).

  5. Myelooman vastainen hoito ennen luuytimen aspiraation seulontaa seuraavasti:

     1. Kohdennettu hoito 14 päivän sisällä tai vähintään 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi;
     2. Monoklonaalinen vasta-ainehoito multippeli myeloomaan 21 päivän sisällä;
     3. sytotoksinen hoito 14 päivän kuluessa;
     4. Proteasomi-inhibiittorihoito 14 päivän kuluessa; huomautus: karfilzomibille ei tarvita ikkunaa
     5. Immunomodulatorinen hoito 7 päivän sisällä.
     6. Sädehoito 14 päivän kuluessa (lukuun ottamatta sädehoitoa selkäytimen kompressiohoitoon tai kivunhallintaan, josta on keskusteltava ja hyväksyttävä sponsorin tutkijan kanssa ennen tutkimukseen ilmoittautumista). Jos säteilyportaali kuitenkin kattoi ≤5 % luuydinreservistä, tutkittava on kelvollinen sädehoidon päättymispäivästä riippumatta.
  6. Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäännössairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
  7. Keskivaikea tai vaikea munuaisvaurio (laskettu kreatiniinipuhdistuma ≤45 ml/min).
  8. Vaikea maksasairaus (kirroosi asteen Child-Pugh B tai C; merkittävä hepatosellulaarinen tai kolestaattinen maksavaurio).
  9. Waldenströmin makroglobulinemian, POEMS-oireyhtymän (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen gammopatia ja ihomuutokset), plasmasoluleukemian, primaarisen amyloidoosin, myelodysplastisen oireyhtymän tai myeloproliferatiivisen oireyhtymän diagnoosi.
  10. Todisteet nykyisistä hallitsemattomista sydän- ja verisuonisairauksista, mukaan lukien hallitsematon kohonnut verenpaine, hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
  11. Psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.
  12. Potilas, jolla on tiedossa oleva epilepsiadiagnoosi.
  13. Tunnettu allergia mille tahansa tutkimuslääkkeelle, niiden analogeille tai apuaineille minkä tahansa aineen eri formulaatioissa.
  14. Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia.
  15. Systeeminen hoito vahvoilla sytokromi P450:n perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) estäjillä (klaritromysiini, telitromysiini, itrakonatsoli, vorikonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, posakonatsoli) tai vahvoilla sytokromi P450:llä (CYP3A), perhe 3 in,riducers rifabutiinia, karbamatsepiinia, fenytoiinia, fenobarbitaalia) tai Ginkgo biloban tai mäkikuisman käyttöä 14 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
  16. Infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa tai muu vakava infektio 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
  17. Jatkuva tai aktiivinen systeeminen infektio, aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio, aktiivinen hepatiitti C -infektio tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen.
  18. Rokotus elävillä heikennetyillä viruksilla (esim. keltakuumerokotteet, poliotipat, vesirokko (herpes varicella) ja vyöruusu (herpes zoster) -rokotteet) 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
  19. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkitystä, kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa lääkkeen antamisvaatimuksia tai tunnettu maha-suolikanavan sairaus tai suunniteltu maha-suolikanavan (GI) toimenpide, joka voi häiritä suun kautta tapahtuvaa imeytymistä tai hoidon sietokykyä.
  20. Epäonnistuminen kokonaan (eli 1. asteen toksisuudesta) aiemman kemoterapian palautuvista vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö).
  21. Potilaalla on asteen 3 perifeerinen neuropatia seulontajakson aikana.
  22. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset, joissa on tehty muita tutkimusaineita, jotka eivät sisälly tähän tutkimukseen, 30 päivän kuluessa tämän tutkimuksen alkamisesta ja koko tämän tutkimuksen ajan.
  23. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu syklosporiinilla ja karfiltsomibilla.
  24. Naispotilaat, jotka imettävät tai raskaana.