Cyklosporin v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem u relapsu mnohočetného myelomu refrakterního na karfilzomib a vysoké exprese genu PPIA v myelomových buňkách

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Pacienti muži nebo ženy ve věku 18 let nebo starší.
2. Mnohočetný myelom diagnostikovaný podle standardních kritérií IMWG.

3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované alespoň jedním z následujících tří měření:

   • Sérový M-protein 1 g/dl (10 g/l).
   • M-protein v moči 200 mg/24 hodin.
   • Test volného lehkého řetězce v séru: zahrnoval hladinu volného lehkého řetězce alespoň 100 mg/l za předpokladu, že poměr volného lehkého řetězce v séru je abnormální.
4. Pacienti dostávali jednu nebo dvě předchozí linie terapie, které musely zahrnovat bortezomib, lenalidomid a daratumumab.
5. Pacient dostal terapii založenou na karfilzomibu buď jako svou nejnovější linii terapie a do 3 měsíců od zařazení do studie, a buď nedosáhl menší odpovědi po dokončení 2 cyklů terapie založenou na karfilzomibu, nebo je na léčbu refrakterní.
6. U pacientů bylo zjištěno, že mají vysokou hladinu exprese PPIA, v průměru > 1,2 unikátních molekul RNA (UMI) na buňku, sekvenováním scRNA jejich myelomových buněk ze vzorku aspirace kostní dřeně při screeningu studie.

7. Pacienti musí splňovat následující klinická laboratorní kritéria:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm3 a počet krevních destiček≥75 000/mm3. Transfuze krevních destiček, které mají pacientům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny do 3 dnů od zařazení.
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálního rozmezí (ULN).
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 ULN.
   • Vypočtená clearance kreatininu ≥45 ml/min
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

9. Pacientky, které:

   • jsou postmenopauzální alespoň 24 měsíců před screeningovou návštěvou, NEBO
   • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   • kteří jsou ve fertilním věku a souhlasí s tím, že budou praktikovat dvě účinné metody antikoncepce (1 vysoce účinnou metodu a 1 doplňkovou účinnou metodu) současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby, NEBO souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku.

   Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mili mezinárodních jednotek/ml během 10 až 14 dnů od zahájení cyklu 1 a znovu do 24 hodin od zahájení cyklu 1. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní informovány o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu.

10. Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

    • Souhlaste s úplným zdržením se heterosexuálního styku, NEBO
    • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce (tj. latexového kondomu) během sexuálního kontaktu s FCBP, a to i v případě, že prodělali úspěšnou vasektomii, během celého studijního období léčby a 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby.
11. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

    -

Kritéria vyloučení:

• Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení nejsou způsobilí k účasti ve studii:

  1. Pacient podstoupil alogenní transplantaci.
  2. Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před zápisem.
  3. Postižení centrálního nervového systému
  4. Současné užívání jakékoli jiné antineoplastické léčby s aktivitou proti MM (s výjimkou ≤40 mg dexametazonu denně nebo ekvivalentu po dobu ne delší než 4 dny).

  5. Antimyelomová terapie před screeningem aspirace kostní dřeně:

     1. cílená terapie, do 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, která hodnota je kratší;
     2. léčba mnohočetným myelomem monoklonálními protilátkami do 21 dnů;
     3. Cytotoxická terapie do 14 dnů;
     4. léčba inhibitory proteazomu do 14 dnů; poznámka: pro carfilzomib není vyžadováno žádné okno
     5. Léčba imunomodulačními látkami do 7 dnů.
     6. Radioterapie do 14 dnů (s výjimkou radioterapie pro kompresi míchy nebo pro kontrolu bolesti, která by měla být projednána a schválena sponzorem-zkoušejícím před zařazením do studie). Pokud však radiační brána pokrývala ≤ 5 % rezervy kostní dřeně, subjekt je způsobilý bez ohledu na datum ukončení radioterapie.
  6. Diagnostikováno nebo léčeno pro jinou malignitu do 2 let před zařazením nebo dříve diagnostikované s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
  7. Středně těžké až těžké poškození ledvin (vypočtená clearance kreatininu ≤45 ml/min).
  8. Závažné onemocnění jater (cirhóza stupně Child-Pugh B nebo C; významné hepatocelulární nebo cholestatické poškození jater).
  9. Diagnostika Waldenstromovy makroglobulinémie, POEMS (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie a kožní změny) syndromu, plazmatické leukémie, primární amyloidózy, myelodysplastického syndromu nebo myeloproliferativního syndromu.
  10. Důkazy o současných nekontrolovaných kardiovaskulárních stavech, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaných srdečních arytmií, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců.
  11. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
  12. Pacient se známou diagnózou epilepsie.
  13. Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
  14. Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo by významně narušovaly řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
  15. Systémová léčba silnými inhibitory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A (CYP3A) (klaritromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) nebo silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP3A), induktory rodiny 3, podrodina Apentamprifin rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo použití Ginkgo biloba nebo třezalky tečkované během 14 dnů před zařazením do studie.
  16. Infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu nebo jiná závažná infekce do 14 dnů před zařazením.
  17. Probíhající nebo aktivní systémová infekce, aktivní infekce virem hepatitidy B, aktivní infekce hepatitidy C nebo známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
  18. Očkování živými atenuovanými viry (tj. injekce proti žluté zimnici, kapky proti dětské obrně, vakcíny proti planým neštovicím (herpes varicella) a pásovému oparu (herpes zoster) během 30 dnů před zařazením.
  19. Neschopnost polknout perorální lék, neschopnost nebo neochota splnit požadavky na podávání léku nebo známé GI onemocnění nebo plánovaný gastrointestinální (GI) zákrok, který by mohl narušit perorální absorpci nebo toleranci léčby.
  20. Neúplné zotavení (tj. toxicita 1. stupně) z reverzibilních účinků předchozí chemoterapie (s výjimkou alopecie).
  21. Pacient má periferní neuropatii 3. stupně během období screeningu.
  22. Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie.
  23. Pacienti, kteří byli dříve léčeni cyklosporinem a karfilzomibem.
  24. Pacientky, které jsou kojící nebo těhotné.