Ciclosporina in combinazione con carfilzomib e desametasone nel mieloma multiplo recidivato refrattario a carfilzomib e alta espressione del gene PPIA nelle cellule di mieloma

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile, di età pari o superiore a 18 anni.
2. Mieloma multiplo diagnosticato secondo i criteri IMWG standard.

3. I pazienti devono avere una malattia misurabile definita da almeno una delle seguenti tre misurazioni:

   • Proteina M sierica 1 g/dL (10 g/L).
   • Proteina M urinaria 200 mg/24 ore.
   • Saggio delle catene leggere libere nel siero: livello di catene leggere libere coinvolto almeno 100 mg/L, a condizione che il rapporto delle catene leggere libere nel siero sia anormale.
4. I pazienti hanno ricevuto una o due precedenti linee di terapia che dovevano includere bortezomib, lenalidomide e daratumumab.
5. I pazienti hanno ricevuto una terapia a base di carfilzomib come linea terapeutica più recente ed entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio e non sono riusciti a ottenere una risposta minore dopo aver completato 2 cicli di terapia a base di carfilzomib o sono refrattari al trattamento.
6. È stato riscontrato che i pazienti avevano un livello ad alta espressione di PPIA, > 1,2 molecole di RNA uniche (UMI) per cellula in media, mediante il sequenziamento dello scRNA delle loro cellule di mieloma dal campione di aspirazione del midollo osseo durante lo screening dello studio.

7. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio clinico:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm3 e conta piastrinica ≥75.000/mm3. Le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni dall'arruolamento.
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​il limite superiore del range normale (ULN).
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 ULN.
   • Clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/min
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.

9. Pazienti di sesso femminile che:

   • Sono in postmenopausa da almeno 24 mesi prima della visita di screening, OPPURE
   • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   • In età fertile e che accettano di praticare due metodi contraccettivi efficaci (1 metodo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo) contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, O accettare di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.

   Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 milli Unità Internazionali/mL entro 10-14 giorni dall'inizio del Ciclo 1 e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del Ciclo 1. FCBP deve acconsenti anche al test di gravidanza in corso. Tutti i pazienti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale.

10. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

    • Accetta di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali, OPPURE
    • Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera (ad esempio, preservativo in lattice) durante il contatto sessuale con un FCBP, anche se hanno avuto una vasectomia di successo, durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Il consenso volontario scritto deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

12. - Il paziente è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

    -

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei a partecipare allo studio:

  1. Il paziente è stato sottoposto a trapianto allogenico.
  2. Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
  3. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
  4. Uso concomitante di qualsiasi altro trattamento antineoplastico con attività contro il MM (ad eccezione di ≤40 mg di desametasone al giorno o equivalente per non più di 4 giorni).

  5. Terapia anti-mieloma come segue prima dello screening dell'aspirazione del midollo osseo:

     1. Terapia mirata, entro 14 giorni o almeno 5 emivite, qualunque sia inferiore;
     2. Trattamento con anticorpi monoclonali per il mieloma multiplo entro 21 giorni;
     3. Terapia citotossica entro 14 giorni;
     4. Terapia con inibitori del proteasoma entro 14 giorni; nota: non è richiesta alcuna finestra per carfilzomib
     5. Terapia con agenti immunomodulatori entro 7 giorni.
     6. Radioterapia entro 14 giorni (ad eccezione della radioterapia per la compressione del midollo spinale o per il controllo del dolore che deve essere discussa e approvata dallo sponsor-ricercatore prima dell'arruolamento nello studio). Tuttavia, se il portale radioattivo ha coperto ≤5% della riserva di midollo osseo, il soggetto è idoneo indipendentemente dalla data di fine della radioterapia.
  6. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
  7. Danno renale da moderato a grave (clearance della creatinina calcolata ≤45 ml/min).
  8. Malattia epatica grave (grado di cirrosi Child-Pugh B o C; danno epatico epatocellulare o colestatico significativo).
  9. Diagnosi di macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee), leucemia plasmacellulare, amiloidosi primaria, sindrome mielodisplastica o sindrome mieloproliferativa.
  10. Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
  11. Malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
  12. Paziente con diagnosi nota di Epilessia.
  13. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
  14. - Malattie sistemiche comorbide o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
  15. Trattamento sistemico con forti inibitori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del citocromo P450 (CYP3A), famiglia 3, sottofamiglia A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
  16. Infezione che richiede terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
  17. Infezione sistemica in corso o attiva, infezione da virus dell'epatite B attiva, infezione da epatite C attiva o positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto.
  18. Vaccinazione con virus vivi attenuati (es. iniezioni di febbre gialla, gocce di poliomielite, varicella (herpes varicella) e fuoco di Sant'Antonio (herpes zoster) vaccini) entro 30 giorni prima dell'iscrizione.
  19. Incapacità di deglutire farmaci per via orale, incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione del farmaco, o malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale (GI) pianificata che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del trattamento.
  20. Mancato recupero completo (ossia tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia (ad eccezione dell'alopecia).
  21. Il paziente ha una neuropatia periferica di grado 3 durante il periodo di screening.
  22. Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.
  23. Pazienti che sono stati precedentemente trattati con ciclosporina più carfilzomib.
  24. Pazienti di sesso femminile in allattamento o in gravidanza.