Cyklosporin i kombination med karfilzomib och dexametason vid återfall av multipelt myelom Refraktärt mot karfilzomib och högt uttryck av PPIA-gen i myelomceller

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter, 18 år eller äldre.
2. Multipelt myelom diagnostiserat enligt standard IMWG-kriterier.

3. Patienter måste ha en mätbar sjukdom som definieras av minst en av följande tre mätningar:

   • Serum M-protein 1 g/dL (10 g/L).
   • Urin M-protein 200 mg/24 timmar.
   • Analys av fri lätt kedja i serum: involverad nivå av fri lätt kedja på minst 100 mg/L, förutsatt att förhållandet mellan fria lätta kedjor i serum är onormalt.
4. Patienterna fick en eller två tidigare behandlingslinjer som måste ha inkluderat bortezomib, lenalidomid och daratumumab.
5. Patienten fick karfilzomib-baserad terapi antingen som sin senaste behandlingslinje och inom 3 månader från studieregistreringen, och misslyckades antingen med att uppnå ett mindre svar efter att ha slutfört 2 cykler av karfilzomib-baserad behandling, eller är refraktär mot behandling.
6. Patienter visade sig ha en hög uttrycksnivå av PPIA, >1,2 unika RNA-molekyler (UMI) per cell i genomsnitt, genom scRNA-sekvensering av deras myelomceller från benmärgsaspirationsprov vid studiescreening.

7. Patienter måste uppfylla följande kliniska laboratoriekriterier:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 000/mm3 och trombocytantal ≥75 000/mm3. Blodplättstransfusioner för att hjälpa patienter att uppfylla behörighetskriterierna är inte tillåtna inom 3 dagar efter registreringen.
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​den övre gränsen för normalområdet (ULN).
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤3 ULN.
   • Beräknat kreatininclearance ≥45 ml/min
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2.

9. Kvinnliga patienter som:

   • Är postmenopausala i minst 24 månader före screeningbesöket, ELLER
   • Är kirurgiskt sterila, ELLER
   • som är i fertil ålder och samtycker till att tillämpa två effektiva preventivmetoder (1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv metod) samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, ELLER går med på att helt avstå från heterosexuella samlag.

   Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 milli internationella enheter/ml inom 10 till 14 dagar efter påbörjad cykel 1 och igen inom 24 timmar efter start av cykel 1. FCBP måste samtycker också till pågående graviditetstest. Alla patienter måste rådfrågas minst var 28:e dag om graviditetsförebyggande åtgärder och risker för fosterexponering.

10. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som:

    • Gå med på att helt avstå från heterosexuellt samlag, ELLER
    • Gå med på att använda effektiv barriärprevention (dvs latexkondom) under sexuell kontakt med en FCBP, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi, under hela studiebehandlingsperioden och fram till 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
11. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i standardsjukvården utförs, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

12. Patienten är villig och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.

    -

Exklusions kriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte kvalificerade att delta i studien:

  1. Patienten genomgick en allogen transplantation.
  2. Stor operation inom 14 dagar före inskrivning.
  3. Engagemang i centrala nervsystemet
  4. Samtidig användning av annan antineoplastisk behandling med aktivitet mot MM (med undantag för ≤40 mg dexametason per dag eller motsvarande i högst 4 dagar).

  5. Myelombehandling enligt följande före screening av benmärgsaspiration:

     1. Riktad behandling, inom 14 dagar eller minst 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast;
     2. Monoklonal antikroppsbehandling för multipelt myelom inom 21 dagar;
     3. Cytotoxisk behandling inom 14 dagar;
     4. Behandling med proteasomhämmare inom 14 dagar; notera: inget fönster krävs för carfilzomib
     5. Immunmodulerande medelbehandling inom 7 dagar.
     6. Strålbehandling inom 14 dagar (med undantag för strålbehandling för ryggmärgskompression eller för smärtkontroll som bör diskuteras och godkännas av sponsor-utredaren innan studieanmälan). Men om strålningsportalen täckte ≤5 % av benmärgsreserven är patienten berättigad oavsett slutdatum för strålbehandlingen.
  6. Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före inskrivningen eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ utesluts inte om de har genomgått fullständig resektion.
  7. Måttlig till svår njurskada (beräknat kreatininclearance ≤45 ml/min).
  8. Allvarlig leversjukdom (cirros grad Child-Pugh B eller C; betydande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada).
  9. Diagnos av Waldenströms makroglobulinemi, POEMS (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati och hudförändringar) syndrom, plasmacellsleukemi, primär amyloidos, myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativt syndrom.
  10. Bevis på nuvarande okontrollerade kardiovaskulära tillstånd, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerade hjärtarytmier, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
  11. Psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
  12. Patient med känd diagnos av epilepsi.
  13. Känd allergi mot någon av studiemedicinerna, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel.
  14. Komorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.
  15. Systemisk behandling med starka hämmare av Cytokrom P450 familj 3, underfamilj A (CYP3A) (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, voriconazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) eller stark Cytokrom P450 (CYP3A), familj 3, rifamipentin inducer, riffaminer rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller användning av ginkgo biloba eller johannesört inom 14 dagar före inskrivning i studien.
  16. Infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion inom 14 dagar före inskrivning.
  17. Pågående eller aktiv systemisk infektion, aktiv hepatit B-virusinfektion, aktiv hepatit C-infektion eller känd humant immunbristvirus (HIV) positiv.
  18. Vaccination med levande försvagade virus (dvs. gula feberinjektioner, poliodroppar, vattkoppor (herpes varicella) och bältros (herpes zoster) vacciner) inom 30 dagar före inskrivningen.
  19. Oförmåga att svälja oral medicin, oförmåga eller ovilja att följa läkemedelsadministrationens krav, eller känd GI-sjukdom eller planerad gastrointestinal (GI) procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av behandlingen.
  20. Misslyckande med att ha återhämtat sig helt (dvs. grad 1 toxicitet) från de reversibla effekterna av tidigare kemoterapi (förutom alopeci).
  21. Patienten har grad 3 perifer neuropati under screeningsperioden.
  22. Deltagande i andra kliniska prövningar, inklusive de med andra prövningsmedel som inte ingår i denna prövning, inom 30 dagar efter starten av denna prövning och under hela prövningen.
  23. Patienter som tidigare har behandlats med Cyclosporine plus carfilzomib.
  24. Kvinnliga patienter som ammar eller är gravida.