Syklosporin i kombinasjon med karfilzomib og deksametason ved residiverende myelomatose Refraktært mot karfilzomib og høy ekspresjon av PPIA-gen i myelomceller

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter, 18 år eller eldre.
2. Multippelt myelom diagnostisert i henhold til standard IMWG-kriterier.

3. Pasienter må ha målbar sykdom definert ved minst én av følgende tre målinger:

   • Serum M-protein 1 g/dL (10 g/L).
   • Urin M-protein 200 mg/24 timer.
   • Serumfri lettkjedeanalyse: involvert fri lettkjedenivå på minst 100 mg/L, forutsatt at serumfri lettkjedeforholdet er unormalt.
4. Pasientene fikk en eller to tidligere behandlingslinjer som må ha inkludert bortezomib, lenalidomid og daratumumab.
5. Pasienten mottok karfilzomib-basert behandling enten som sin siste behandlingslinje og innen 3 måneder fra studieregistrering, og enten klarte han ikke å oppnå en mindre respons etter å ha fullført 2 sykluser med karfilzomib-basert behandling, eller de er refraktære mot behandling.
6. Pasienter ble funnet å ha et høyt ekspresjonsnivå av PPIA, >1,2 unike RNA-molekyler (UMI) per celle i gjennomsnitt, ved scRNA-sekvensering av deres myelomceller fra benmargsaspirasjonsprøve ved studiescreening.

7. Pasienter må oppfylle følgende kliniske laboratoriekriterier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 000/mm3 og blodplateantall ≥75 000/mm3. Blodplatetransfusjoner for å hjelpe pasienter med å oppfylle kvalifikasjonskriteriene er ikke tillatt innen 3 dager etter registrering.
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​øvre grense for normalområdet (ULN).
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 ULN.
   • Beregnet kreatininclearance ≥45 ml/min
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.

9. Kvinnelige pasienter som:

   • Er postmenopausale i minst 24 måneder før screeningbesøket, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER
   • som er i fertil alder, og samtykker i å praktisere to effektive prevensjonsmetoder (1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv metode) samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen, ELLER godta å avstå fullstendig fra heteroseksuelle samleie.

   Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 milli internasjonale enheter/ml innen 10 til 14 dager etter oppstart av syklus 1 og igjen innen 24 timer etter start av syklus 1. FCBP må godtar også pågående graviditetstesting. Alle pasienter må veiledes minst hver 28. dag om forholdsregler ved graviditet og risiko for fostereksponering.

10. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

    • Enig i å avstå helt fra heterofile samleie, ELLER
    • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon (dvs. latekskondom) under seksuell kontakt med en FCBP, selv om de har hatt en vellykket vasektomi, gjennom hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
11. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

12. Pasienten er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.

    -

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert til å delta i studien:

  1. Pasienten gjennomgikk en allogen transplantasjon.
  2. Større operasjon innen 14 dager før påmelding.
  3. Sentralnervesystemets involvering
  4. Samtidig bruk av annen antineoplastisk behandling med aktivitet mot MM (med unntak av ≤40 mg deksametason per dag eller tilsvarende i ikke lenger enn 4 dager).

  5. Antimyelombehandling som følger før screening av benmargsaspirasjon:

     1. Målrettet behandling innen 14 dager eller minst 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortere;
     2. Monoklonal antistoffbehandling for multippelt myelom innen 21 dager;
     3. Cytotoksisk behandling innen 14 dager;
     4. Proteasomhemmerbehandling innen 14 dager; merk: ingen vindu er nødvendig for carfilzomib
     5. Immunmodulerende middelbehandling innen 7 dager.
     6. Strålebehandling innen 14 dager (med unntak av strålebehandling for ryggmargskompresjon eller smertekontroll som bør diskuteres og godkjennes av sponsor-utforsker før studieregistrering). Imidlertid, hvis stråleportalen dekket ≤5 % av benmargsreserven, er forsøkspersonen kvalifisert uavhengig av sluttdato for strålebehandling.
  6. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før innmelding eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
  7. Moderat til alvorlig nyreskade (kalkulert kreatininclearance ≤45 ml/min).
  8. Alvorlig leversykdom (cirrhose grad Child-Pugh B eller C; betydelig hepatocellulær eller kolestatisk leverskade).
  9. Diagnose av Waldenstroms makroglobulinemi, POEMS (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer) syndrom, plasmacelleleukemi, primær amyloidose, myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativt syndrom.
  10. Bevis på nåværende ukontrollerte kardiovaskulære tilstander, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollerte hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
  11. Psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
  12. Pasient med kjent diagnose epilepsi.
  13. Kjent allergi mot noen av studiemedikamentene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene av ethvert middel.
  14. Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.
  15. Systemisk behandling med sterke hemmere av Cytokrom P450 familie 3, underfamilie A (CYP3A) (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, voriconazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) eller sterk Cytokrom P450 (CYP3A), familie 3, rifapin induc, rifapin inducere rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av ginkgo biloba eller johannesurt innen 14 dager før innmelding i studien.
  16. Infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før innmelding.
  17. Pågående eller aktiv systemisk infeksjon, aktiv hepatitt B-virusinfeksjon, aktiv hepatitt C-infeksjon eller kjent humant immunsviktvirus (HIV) positiv.
  18. Vaksinasjon med levende svekkede virus (dvs. gulfeberinjeksjoner, poliodråper, vannkopper (herpes varicella) og helvetesild (herpes zoster) vaksiner) innen 30 dager før påmelding.
  19. Manglende evne til å svelge orale medisiner, manglende evne eller vilje til å overholde kravene til legemiddeladministrasjon, eller kjent GI-sykdom eller planlagt gastrointestinal (GI) prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av behandlingen.
  20. Manglende full restitusjon (dvs. grad 1 toksisitet) fra de reversible effektene av tidligere kjemoterapi (bortsett fra alopecia).
  21. Pasienten har grad 3 perifer nevropati i løpet av screeningsperioden.
  22. Deltakelse i andre kliniske studier, inkludert de med andre utprøvingsmidler som ikke er inkludert i denne studien, innen 30 dager etter starten av denne studien og gjennom hele varigheten av denne studien.
  23. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med Cyclosporine pluss carfilzomib.
  24. Kvinnelige pasienter som ammer eller er gravide.