Cyclosporine in combinatie met carfilzomib en dexamethason bij recidiverend multipel myeloom dat ongevoelig is voor carfilzomib en hoge expressie van het PPIA-gen in myeloomcellen

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, 18 jaar of ouder.
2. Multipel myeloom gediagnosticeerd volgens standaard IMWG-criteria.

3. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben die wordt gedefinieerd door ten minste een van de volgende drie metingen:

   • Serum M-proteïne 1 g/dL (10 g/L).
   • Urine M-proteïne 200 mg/24 uur.
   • Serum vrije lichte keten assay: betrokken vrije lichte keten niveau ten minste 100 mg/L, op voorwaarde dat de serum vrije lichte keten verhouding abnormaal is.
4. Patiënten kregen een of twee eerdere therapielijnen, waaronder bortezomib, lenalidomide en daratumumab.
5. Patiënt kreeg op carfilzomib gebaseerde therapie ofwel als hun meest recente therapielijn en binnen 3 maanden na inschrijving in de studie, en bereikte ofwel geen kleine respons na het voltooien van 2 cycli van op carfilzomib gebaseerde therapie, of was ongevoelig voor behandeling.
6. Patiënten bleken een hoog expressieniveau van PPIA te hebben, gemiddeld >1,2 unieke RNA-moleculen (UMI) per cel, door scRNA-sequencing van hun myeloomcellen uit beenmergaspiratiemonster bij onderzoeksscreening.

7. Patiënten moeten voldoen aan de volgende klinische laboratoriumcriteria:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.000/mm3 en aantal bloedplaatjes≥75.000/mm3. Bloedplaatjestransfusies om patiënten te helpen voldoen aan de toelatingscriteria zijn niet toegestaan ​​binnen 3 dagen na inschrijving.
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​de bovengrens van het normale bereik (ULN).
   • Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) ≤3 ULN.
   • Berekende creatinineklaring ≥45 ml/min
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.

9. Vrouwelijke patiënten die:

   • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 24 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
   • Zijn chirurgisch steriel, OF
   • die in de vruchtbare leeftijd zijn en ermee instemmen om twee effectieve anticonceptiemethoden (1 zeer effectieve methode en 1 extra effectieve methode) tegelijkertijd te gebruiken, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, OF ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.

   Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 milli internationale eenheden/ml binnen 10 tot 14 dagen na aanvang van cyclus 1 en opnieuw binnen 24 uur na aanvang van cyclus 1. FCBP moet ga ook akkoord met lopende zwangerschapstesten. Alle patiënten moeten ten minste om de 28 dagen worden voorgelicht over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus.

10. Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

    • Akkoord gaan om zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang, OF
    • Stem ermee in om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen (d.w.z. latexcondoom) tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
11. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

12. Patiënt is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

    -

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

  1. Patiënt onderging een allogene transplantatie.
  2. Grote operatie binnen 14 dagen voor inschrijving.
  3. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
  4. Gelijktijdig gebruik van een andere antineoplastische behandeling met activiteit tegen MM (met uitzondering van ≤40 mg dexamethason per dag of equivalent gedurende niet langer dan 4 dagen).

  5. Behandeling tegen myeloom als volgt voorafgaand aan screening beenmergaspiratie:

     1. Gerichte therapie, binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is;
     2. Monoklonale antilichaambehandeling voor multipel myeloom binnen 21 dagen;
     3. Cytotoxische therapie binnen 14 dagen;
     4. Proteasoomremmertherapie binnen 14 dagen; opmerking: er is geen venster vereist voor carfilzomib
     5. Immunomodulerende therapie binnen 7 dagen.
     6. Radiotherapie binnen 14 dagen (met uitzondering van radiotherapie voor compressie van het ruggenmerg of voor pijnbestrijding die voorafgaand aan de studie-inschrijving moet worden besproken en goedgekeurd door de sponsor-onderzoeker). Als het bestralingsportaal echter ≤5% van de beenmergreserve dekt, komt de proefpersoon in aanmerking ongeacht de einddatum van de radiotherapie.
  6. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór inschrijving of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
  7. Matig tot ernstig nierletsel (berekende creatinineklaring ≤ 45 ml/min).
  8. Ernstige leverziekte (cirrose graad Child-Pugh B of C; significante hepatocellulaire of cholestatische leverbeschadiging).
  9. Diagnose van Waldenström's macroglobulinemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen), plasmacelleukemie, primaire amyloïdose, myelodysplastisch syndroom of myeloproliferatief syndroom.
  10. Bewijs van huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
  11. Psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
  12. Patiënt met een bekende diagnose van epilepsie.
  13. Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.
  14. Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.
  15. Systemische behandeling met sterke remmers van Cytochroom P450 familie 3, subfamilie A (CYP3A) (claritromycine, telitromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) of sterke Cytochroom P450 (CYP3A), familie 3, subfamilie A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van Ginkgo biloba of sint-janskruid binnen 14 dagen vóór deelname aan het onderzoek.
  16. Infectie die systemische antibiotische therapie vereist of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen voor inschrijving.
  17. Aanhoudende of actieve systemische infectie, actieve hepatitis B-virusinfectie, actieve hepatitis C-infectie of bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief.
  18. Vaccinatie met levende verzwakte virussen (d.w.z. injecties tegen gele koorts, poliodruppels, waterpokken (herpes varicella) en gordelroos (herpes zoster) vaccins) binnen 30 dagen vóór inschrijving.
  19. Onvermogen om orale medicatie in te slikken, onvermogen of onwil om te voldoen aan de vereisten voor medicijntoediening, of bekende gastro-intestinale ziekte of geplande gastro-intestinale (GI) procedure die de orale absorptie of tolerantie van de behandeling zou kunnen verstoren.
  20. Niet volledig hersteld zijn (dwz graad 1 toxiciteit) van de reversibele effecten van eerdere chemotherapie (behalve alopecia).
  21. Patiënt heeft Graad 3 perifere neuropathie tijdens de screeningperiode.
  22. Deelname aan andere klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen, binnen 30 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek.
  23. Patiënten die eerder zijn behandeld met ciclosporine plus carfilzomib.
  24. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of zwanger zijn.