Cyclosporine en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone dans le myélome multiple récidivant réfractaire au carfilzomib et expression élevée du gène PPIA dans les cellules de myélome

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Patients masculins ou féminins, âgés de 18 ans ou plus.
2. Myélome multiple diagnostiqué selon les critères standard de l'IMWG.

3. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie par au moins une des trois mesures suivantes :

   • Protéine M sérique 1 g/dL (10 g/L).
   • Protéine M urinaire 200 mg/24 heures.
   • Dosage des chaînes légères libres sériques : impliquait un taux de chaînes légères libres d'au moins 100 mg/L, à condition que le rapport des chaînes légères libres sériques soit anormal.
4. Les patients ont reçu une ou deux lignes de traitement antérieures qui devaient inclure du bortézomib, du lénalidomide et du daratumumab.
5. Le patient a reçu un traitement à base de carfilzomib soit comme ligne de traitement la plus récente et dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude, et soit n'a pas obtenu de réponse mineure après avoir terminé 2 cycles de traitement à base de carfilzomib, soit est réfractaire au traitement.
6. Les patients présentaient un niveau d'expression élevé de PPIA,> 1,2 molécules d'ARN uniques (UMI) par cellule en moyenne, par séquençage d'ARNsc de leurs cellules de myélome à partir d'un échantillon d'aspiration de moelle osseuse lors du dépistage de l'étude.

7. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire clinique suivants :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3 et numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3. Les transfusions de plaquettes pour aider les patients à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les 3 jours suivant l'inscription.
   • Bilirubine totale ≤1,5 ​​la limite supérieure de la plage normale (LSN).
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 LSN.
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 45 mL/min
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

9. Patientes qui :

   • êtes ménopausée depuis au moins 24 mois avant la visite de dépistage, OU
   • Sont chirurgicalement stériles, OU
   • Qui sont en âge de procréer et acceptent de pratiquer deux méthodes de contraception efficaces (1 méthode hautement efficace et 1 méthode efficace supplémentaire) en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, OU accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.

   Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 milli unités internationales/mL dans les 10 à 14 jours suivant le début du cycle 1 et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du cycle 1. FCBP doit également accepter des tests de grossesse en cours. Toutes les patientes doivent être informées au moins tous les 28 jours des précautions à prendre pendant la grossesse et des risques d'exposition du fœtus.

10. Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

    • Accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels, OU
    • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace (c.
11. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

12. Le patient est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

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Critère d'exclusion:

• Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

  1. Le patient a subi une greffe allogénique.
  2. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription.
  3. Atteinte du système nerveux central
  4. Utilisation concomitante de tout autre traitement antinéoplasique ayant une activité contre le MM (à l'exception de ≤ 40 mg de Dexaméthasone par jour ou équivalent pendant 4 jours maximum).

  5. Traitement anti-myélome comme suit avant le dépistage par ponction médullaire :

     1. Thérapie ciblée, dans les 14 jours ou au moins 5 demi-vies, selon la plus courte des deux ;
     2. Traitement par anticorps monoclonaux du myélome multiple dans les 21 jours ;
     3. Traitement cytotoxique dans les 14 jours ;
     4. Traitement par inhibiteur du protéasome dans les 14 jours ; remarque : aucune fenêtre n'est requise pour le carfilzomib
     5. Traitement par agent immunomodulateur dans les 7 jours.
     6. Radiothérapie dans les 14 jours (à l'exception de la radiothérapie pour la compression de la moelle épinière ou pour le contrôle de la douleur qui doit être discutée et approuvée par le promoteur-investigateur avant l'inscription à l'étude). Cependant, si le portail de radiothérapie a couvert ≤ 5 % de la réserve de moelle osseuse, le sujet est éligible quelle que soit la date de fin de la radiothérapie.
  6. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
  7. Lésions rénales modérées à graves (clairance de la créatinine calculée ≤ 45 mL/min).
  8. Maladie hépatique sévère (cirrhose de grade Child-Pugh B ou C ; atteinte hépatique hépatocellulaire ou cholestatique importante).
  9. Diagnostic de la macroglobulinémie de Waldenström, du syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie monoclonale et modifications cutanées), de la leucémie plasmocytaire, de l'amylose primaire, du syndrome myélodysplasique ou du syndrome myéloprolifératif.
  10. Preuve de conditions cardiovasculaires non contrôlées actuelles, y compris hypertension non contrôlée, arythmies cardiaques non contrôlées, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
  11. Maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
  12. Patient avec un diagnostic connu d'épilepsie.
  13. Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.
  14. Maladies systémiques comorbides ou autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interférerait de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
  15. Traitement systémique par des inhibiteurs puissants du Cytochrome P450 famille 3, sous-famille A (CYP3A) (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou des inducteurs puissants du Cytochrome P450 (CYP3A), famille 3, sous-famille A (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
  16. Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'inscription.
  17. Infection systémique en cours ou active, infection active par le virus de l'hépatite B, infection active par l'hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu.
  18. Vaccination avec des virus vivants atténués (c.-à-d. injections contre la fièvre jaune, gouttes contre la poliomyélite, vaccins contre la varicelle (herpès varicelle) et le zona (herpès zoster)) dans les 30 jours précédant l'inscription.
  19. Incapacité à avaler des médicaments oraux, incapacité ou refus de se conformer aux exigences d'administration du médicament, ou maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale (GI) planifiée qui pourrait interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du traitement.
  20. Ne pas avoir complètement récupéré (c'est-à-dire, toxicité de grade 1) des effets réversibles d'une chimiothérapie antérieure (à l'exception de l'alopécie).
  21. Le patient a une neuropathie périphérique de grade 3 pendant la période de dépistage.
  22. Participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai.
  23. Patients ayant déjà été traités par ciclosporine plus carfilzomib.
  24. Patientes allaitantes ou enceintes.