环孢素联合卡非佐米和地塞米松治疗卡非佐米难治性复发多发性骨髓瘤及骨髓瘤细胞PPIA基因高表达

纳入标准：

患者必须满足以下所有纳入标准：

1. 18 岁或以上的男性或女性患者。
2. 根据标准 IMWG 标准诊断的多发性骨髓瘤。

3. 患者必须患有由以下三种测量中的至少一种定义的可测量疾病：

   • 血清 M 蛋白 1 g/dL (10 g/L)。
   • 尿 M 蛋白 200 毫克/24 小时。
   • 血清游离轻链测定：涉及的游离轻链水平至少为100 mg/L，前提是血清游离轻链比例异常。
4. 患者接受过一种或两种先前的治疗，其中必须包括硼替佐米、来那度胺和达雷妥尤单抗。
5. 患者在研究登记后 3 个月内接受了基于卡非佐米的治疗作为他们最近的治疗线，并且在完成 2 个基于卡非佐米的治疗周期后未能达到轻微反应，或者对治疗有抵抗力。
6. 通过在研究筛选时从骨髓抽吸样本中对骨髓瘤细胞进行 scRNA 测序，发现患者具有高水平的 PPIA，平均每个细胞 >1.2 个独特的 RNA 分子 (UMI)。

7. 患者必须符合以下临床实验室标准：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,000/mm3 且血小板计数≥75,000/mm3。 入组后 3 天内不允许为帮助患者满足资格标准而进行血小板输注。
   • 总胆红素≤1.5正常范围上限（ULN）。
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤3 ULN。
   • 计算的肌酐清除率≥45 mL/min
8. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。

9. 女性患者：

   • 筛查访视前已绝经至少 24 个月，或
   • 手术无菌，或
   • 具有生育能力并同意同时采用两种有效避孕方法（1 种高效方法和 1 种额外有效方法）的人，从签署知情同意书到最后一次研究治疗给药后 90 天，或者同意完全放弃异性性交。

   育龄女性 (FCBP) 必须在第 1 周期开始后的 10 至 14 天内以及在第 1 周期开始后的 24 小时内再次进行灵敏度至少为 25 毫国际单位/mL 的血清或尿液妊娠试验阴性。FCBP 必须也同意正在进行的妊娠试验。 所有患者必须至少每 28 天接受一次有关妊娠预防措施和胎儿暴露风险的咨询。

10. 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

    • 同意完全放弃异性性交，或
    • 同意在与 FCBP 发生性接触期间采取有效的屏障避孕措施（即乳胶避孕套），即使他们已经成功进行了输精管结扎术，在整个研究治疗期间和最后一剂研究治疗后的 4 个月内也是如此。
11. 在执行任何不属于标准医疗护理的与研究相关的程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

12. 患者愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。

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排除标准：

• 满足以下任何排除标准的患者均无资格参加本研究：

  1. 患者接受了同种异体移植。
  2. 入组前 14 天内进行过大手术。
  3. 中枢神经系统受累
  4. 伴随使用任何其他具有抗 MM 活性的抗肿瘤治疗（每天≤40 mg 地塞米松或不超过 4 天的等效药物除外）。

  5. 骨髓穿刺筛查前的抗骨髓瘤治疗如下：

     1. 靶向治疗，14 天内或至少 5 个半衰期，以较短者为准；
     2. 多发性骨髓瘤单克隆抗体治疗21天内；
     3. 14 天内进行细胞毒性治疗；
     4. 蛋白酶体抑制剂治疗 14 天内；注意：卡非佐米不需要开窗
     5. 7 天内进行免疫调节剂治疗。
     6. 14 天内的放射治疗（脊髓压迫或疼痛控制的放射治疗除外，该放射治疗应在研究登记前由申办者-研究者讨论并批准）。 但是，如果放射入口覆盖了≤5% 的骨髓储备，则无论放射治疗的结束日期如何，受试者都符合条件。
  6. 在入组前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或之前被诊断患有另一种恶性肿瘤并且有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果已接受完全切除术，则不排除在外。
  7. 中度至重度肾损伤（计算的肌酐清除率≤45 mL/min）。
  8. 严重肝病（肝硬化分级 Child-Pugh B 或 C；显着的肝细胞或胆汁淤积性肝损伤）。
  9. 华氏巨球蛋白血症、POEMS（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变）综合征、浆细胞白血病、原发性淀粉样变性、骨髓增生异常综合征或骨髓增生综合征的诊断。
  10. 当前不受控制的心血管疾病的证据，包括过去 6 个月内不受控制的高血压、不受控制的心律失常、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
  11. 会限制对研究要求的遵守的精神疾病/社会情况。
  12. 已知诊断为癫痫的患者。
  13. 已知对任何研究药物、它们的类似物或任何药物的各种制剂中的赋形剂过敏。
  14. 合并全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估。
  15. 用细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A (CYP3A) 的强抑制剂（克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康​​唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑）或强细胞色素 P450 (CYP3A)、家族 3、亚家族 A 诱导剂（利福平、利福喷丁、利福布丁、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥），或在参加研究前 14 天内使用银杏叶或圣约翰草。
  16. 入组前 14 天内感染需要全身抗生素治疗或其他严重感染。
  17. 持续或活动性全身感染、活动性乙型肝炎病毒感染、活动性丙型肝炎感染或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性。
  18. 接种减毒活病毒（即 注册前 30 天内注射黄热病疫苗、小儿麻痹症滴剂、水痘（疱疹水痘）和带状疱疹（带状疱疹）疫苗）。
  19. 无法吞咽口服药物，无法或不愿遵守药物管理要求，或可能干扰口服吸收或治疗耐受性的已知胃肠道疾病或计划中的胃肠道 (GI) 程序。
  20. 未能从先前化疗的可逆作用（脱发除外）中完全恢复（即，1 级毒性）。
  21. 患者在筛选期间患有 3 级周围神经病变。
  22. 在本试验开始后 30 天内和整个试验期间参与其他临床试验，包括使用未包括在本试验中的其他研究药物的试验。
  23. 以前接受过环孢菌素加卡非佐米治疗的患者。
  24. 哺乳期或怀孕的女性患者。