Ciclosporina em Combinação com Carfilzomibe e Dexametasona em Mieloma Múltiplo Recidivante, Refratário a Carfilzomibe e Alta Expressão do Gene PPIA em Células de Mieloma

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino, com 18 anos ou mais.
2. Mieloma múltiplo diagnosticado de acordo com os critérios padrão do IMWG.

3. Os pacientes devem ter doença mensurável definida por pelo menos uma das três medidas a seguir:

   • Proteína M sérica 1 g/dL (10 g/L).
   • Urina M-proteína 200 mg/24 horas.
   • Ensaio de cadeia leve livre no soro: nível de cadeia leve livre envolvido de pelo menos 100 mg/L, desde que a proporção de cadeia leve livre no soro seja anormal.
4. Os pacientes receberam uma ou duas linhas anteriores de terapia que devem incluir bortezomibe, lenalidomida e daratumumabe.
5. O paciente recebeu terapia à base de carfilzomibe como sua linha de terapia mais recente e dentro de 3 meses a partir da inscrição no estudo, e falhou em obter uma resposta menor após completar 2 ciclos de terapia à base de carfilzomibe ou é refratário ao tratamento.
6. Verificou-se que os pacientes tinham um alto nível de expressão de PPIA, >1,2 moléculas únicas de RNA (UMI) por célula, em média, por sequenciamento de scRNA de suas células de mieloma de amostra de aspiração de medula óssea na triagem do estudo.

7. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais clínicos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm3 e contagem de plaquetas≥75.000/mm3. As transfusões de plaquetas para ajudar os pacientes a atender aos critérios de elegibilidade não são permitidas dentro de 3 dias após a inscrição.
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​o limite superior da faixa normal (LSN).
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 LSN.
   • Depuração de creatinina calculada ≥45 mL/min
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

9. Pacientes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa por pelo menos 24 meses antes da consulta de triagem, OU
   • São cirurgicamente estéreis, OU
   • Que têm potencial para engravidar e concordam em praticar dois métodos contraceptivos eficazes (1 método altamente eficaz e 1 método eficaz adicional) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo, OU concorda em abster-se completamente de relações heterossexuais.

   Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mili Unidades Internacionais/mL dentro de 10 a 14 dias após o início do Ciclo 1 e novamente dentro de 24 horas após o início do Ciclo 1. FCBP deve também concorda com testes de gravidez em andamento. Todos os pacientes devem ser aconselhados no mínimo a cada 28 dias sobre as precauções de gravidez e os riscos de exposição fetal.

10. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

    • Concordar em abster-se completamente de relações heterossexuais, OU
    • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz (ou seja, preservativo de látex) durante o contato sexual com um FCBP, mesmo se tiverem uma vasectomia bem-sucedida, durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.
11. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

12. O paciente deseja e é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

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Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para participar do estudo:

  1. Paciente foi submetido a transplante alogênico.
  2. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição.
  3. Envolvimento do sistema nervoso central
  4. Uso concomitante de qualquer outro tratamento antineoplásico com atividade contra MM (com exceção de ≤ 40 mg de dexametasona por dia ou equivalente por não mais de 4 dias).

  5. Terapia anti-mieloma como segue antes da triagem de aspiração de medula óssea:

     1. Terapia direcionada, dentro de 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for menor;
     2. Tratamento com anticorpo monoclonal para mieloma múltiplo em 21 dias;
     3. Terapia citotóxica em 14 dias;
     4. Terapia com inibidor de proteassoma em 14 dias; nota: nenhuma janela é necessária para carfilzomib
     5. Terapia com agente imunomodulador em 7 dias.
     6. Radioterapia em 14 dias (com exceção da radioterapia para compressão da medula espinhal ou para controle da dor que deve ser discutida e aprovada pelo investigador-patrocinador antes da inclusão no estudo). No entanto, se o portal de radiação cobrir ≤5% da reserva de medula óssea, o indivíduo é elegível independentemente da data final da radioterapia.
  6. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
  7. Lesão renal moderada a grave (depuração de creatinina calculada ≤45 mL/min).
  8. Doença hepática grave (grau de cirrose Child-Pugh B ou C; lesão hepática colestática ou hepatocelular significativa).
  9. Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e alterações cutâneas), leucemia de células plasmáticas, amiloidose primária, síndrome mielodisplásica ou síndrome mieloproliferativa.
  10. Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
  11. Doença psiquiátrica/situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
  12. Paciente com diagnóstico conhecido de Epilepsia.
  13. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
  14. Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
  15. Tratamento sistêmico com inibidores fortes do Citocromo P450 família 3, subfamília A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou Citocromo P450 forte (CYP3A), família 3, indutores da subfamília A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João dentro de 14 dias antes da inclusão no estudo.
  16. Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição.
  17. Infecção sistêmica contínua ou ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B, infecção ativa pela hepatite C ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  18. Vacinação com vírus vivos atenuados (i.e. vacinas contra febre amarela, gotas contra poliomielite, vacinas contra varicela (herpes varicela) e herpes zoster (herpes zoster)) dentro de 30 dias antes da inscrição.
  19. Incapacidade de engolir medicação oral, incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração do medicamento, ou doença GI conhecida ou procedimento gastrointestinal (GI) planejado que possa interferir na absorção oral ou na tolerância ao tratamento.
  20. Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade de Grau 1) dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior (exceto para alopecia).
  21. O paciente apresenta neuropatia periférica de grau 3 durante o período de triagem.
  22. Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 30 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.
  23. Pacientes que foram previamente tratados com ciclosporina mais carfilzomibe.
  24. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas.