Cyclosporin i kombination med carfilzomib og dexamethason ved recidiverende myelomatose Refraktær over for carfilzomib og høj ekspression af PPIA-gen i myelomceller

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter, 18 år eller ældre.
2. Myelomatose diagnosticeret i henhold til standard IMWG-kriterier.

3. Patienter skal have målbar sygdom defineret ved mindst én af følgende tre målinger:

   • Serum M-protein 1 g/dL (10 g/L).
   • Urin M-protein 200 mg/24 timer.
   • Serum fri let kæde assay: involveret fri let kæde niveau mindst 100 mg/L, forudsat at serum fri let kæde forhold er unormalt.
4. Patienterne modtog en eller to tidligere behandlingslinjer, som skal have omfattet bortezomib, lenalidomid og daratumumab.
5. Patienten modtog carfilzomib-baseret behandling, enten som deres seneste behandlingslinje og inden for 3 måneder fra tilmelding til undersøgelsen, og enten opnåede de ikke et mindre respons efter at have afsluttet 2 cyklusser med carfilzomib-baseret behandling, eller de er refraktære over for behandling.
6. Patienter viste sig at have et højt ekspressionsniveau af PPIA, >1,2 unikke RNA-molekyler (UMI) pr. celle i gennemsnit, ved scRNA-sekventering af deres myelomceller fra knoglemarvsaspirationsprøve ved undersøgelsesscreening.

7. Patienter skal opfylde følgende kliniske laboratoriekriterier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000/mm3 og blodpladetal ≥75.000/mm3. Blodpladetransfusioner for at hjælpe patienter med at opfylde berettigelseskriterierne er ikke tilladt inden for 3 dage efter tilmelding.
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​den øvre grænse for normalområdet (ULN).
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 ULN.
   • Beregnet kreatininclearance ≥45 ml/min
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.

9. Kvindelige patienter, der:

   • Er postmenopausale i mindst 24 måneder før screeningsbesøget, ELLER
   • Er kirurgisk sterile, ELLER
   • Hvem er i den fødedygtige alder og indvilliger i at praktisere to effektive præventionsmetoder (1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv metode) på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, ELLER accepterer helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.

   Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 milli internationale enheder/ml inden for 10 til 14 dage efter påbegyndelse af cyklus 1 og igen inden for 24 timer efter start af cyklus 1. FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest. Alle patienter skal mindst hver 28. dag rådgives om forholdsregler ved graviditet og risici for føtal eksponering.

10. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

    • Accepter helt at afstå fra heteroseksuelt samleje, ELLER
    • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention (dvs. latexkondom) under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har haft en vellykket vasektomi, gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

12. Patienten er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

    -

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen:

  1. Patienten gennemgik en allogen transplantation.
  2. Større operation inden for 14 dage før tilmelding.
  3. Centralnervesystemets involvering
  4. Samtidig brug af enhver anden antineoplastisk behandling med aktivitet mod MM (med undtagelse af ≤40 mg Dexamethason pr. dag eller tilsvarende i højst 4 dage).

  5. Anti-myelombehandling som følger før screening af knoglemarvsaspiration:

     1. Målrettet behandling inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er mindst;
     2. Monoklonal antistofbehandling for myelomatose inden for 21 dage;
     3. Cytotoksisk behandling inden for 14 dage;
     4. Proteasomhæmmerbehandling inden for 14 dage; bemærk: der kræves ingen vindue til carfilzomib
     5. Immunmodulerende middelbehandling inden for 7 dage.
     6. Strålebehandling inden for 14 dage (med undtagelse af strålebehandling til rygmarvskompression eller til smertekontrol, som bør diskuteres og godkendes af sponsor- investigator før tilmelding til studiet). Men hvis stråleportalen dækkede ≤5 % af knoglemarvsreserven, er forsøgspersonen berettiget uanset slutdatoen for strålebehandlingen.
  6. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før indskrivning eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
  7. Moderat til svær nyreskade (beregnet kreatininclearance ≤45 ml/min).
  8. Alvorlig leversygdom (cirrhose grad Child-Pugh B eller C; betydelig hepatocellulær eller kolestatisk leverskade).
  9. Diagnose af Waldenstroms makroglobulinæmi, POEMS (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer) syndrom, plasmacelleleukæmi, primær amyloidose, myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativt syndrom.
  10. Evidens for aktuelle ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrollerede hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
  11. Psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  12. Patient med en kendt diagnose af epilepsi.
  13. Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.
  14. Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de foreskrevne regimer.
  15. Systemisk behandling med stærke hæmmere af Cytochrom P450 familie 3, underfamilie A (CYP3A) (clarithromycin, telithromycin, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) eller stærk Cytochrom P450 (CYP3A), familie 3, rifapin inducere, rifapinerifami rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af ginkgo biloba eller perikon inden for 14 dage før optagelse i undersøgelsen.
  16. Infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før tilmelding.
  17. Igangværende eller aktiv systemisk infektion, aktiv hepatitis B-virusinfektion, aktiv hepatitis C-infektion eller kendt human immundefektvirus (HIV) positiv.
  18. Vaccination med levende svækkede vira (dvs. gul feber-injektioner, polio-dråber, skoldkopper (herpes varicella) og helvedesild (herpes zoster) vacciner) inden for 30 dage før tilmelding.
  19. Manglende evne til at sluge oral medicin, manglende evne eller vilje til at overholde kravene til lægemiddeladministration eller kendt GI-sygdom eller planlagt gastrointestinal (GI) procedure, der kan forstyrre den orale absorption eller tolerance af behandlingen.
  20. Manglende fuldstændig restituering (dvs. grad 1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere kemoterapi (bortset fra alopeci).
  21. Patienten har grad 3 perifer neuropati under screeningsperioden.
  22. Deltagelse i andre kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, inden for 30 dage efter starten af ​​dette forsøg og i hele forsøgets varighed.
  23. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med Cyclosporin plus carfilzomib.
  24. Kvindelige patienter, der ammer eller er gravide.