Cyclosporin in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason bei rezidivierendem Multiplem Myelom, das gegenüber Carfilzomib resistent ist, und hoher Expression des PPIA-Gens in Myelomzellen

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
2. Multiples Myelom, diagnostiziert gemäß Standard-IMWG-Kriterien.

3. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die durch mindestens eine der folgenden drei Messungen definiert ist:

   • Serum-M-Protein 1 g/dl (10 g/l).
   • M-Protein im Urin 200 mg/24 Stunden.
   • Assay für freie Leichtketten im Serum: Gehalt an freien Leichtketten von mindestens 100 mg/L, vorausgesetzt, dass das Verhältnis der freien Leichtketten im Serum anormal ist.
4. Die Patienten erhielten zuvor eine oder zwei Therapielinien, die Bortezomib, Lenalidomid und Daratumumab enthalten müssen.
5. Die Patienten erhielten eine auf Carfilzomib basierende Therapie entweder als ihre letzte Therapielinie und innerhalb von 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie und erzielten entweder kein geringfügiges Ansprechen nach Abschluss von 2 Zyklen einer auf Carfilzomib basierenden Therapie oder waren therapierefraktär.
6. Durch scRNA-Sequenzierung ihrer Myelomzellen aus einer Knochenmarksaspirationsprobe beim Studien-Screening wurde festgestellt, dass die Patienten ein hohes Expressionsniveau von PPIA hatten, im Durchschnitt >1,2 einzigartige RNA-Moleküle (UMI) pro Zelle.

7. Die Patienten müssen die folgenden klinischen Laborkriterien erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3 und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3. Thrombozytentransfusionen, um Patienten bei der Erfüllung der Zulassungskriterien zu unterstützen, sind innerhalb von 3 Tagen nach der Registrierung nicht erlaubt.
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​die obere Grenze des Normalbereichs (ULN).
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3 ULN.
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.

9. Patientinnen, die:

   • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 24 Monate postmenopausal, ODER
   • sind chirurgisch steril, ODER
   • die im gebärfähigen Alter sind und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei wirksame Verhütungsmethoden (1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame Methode) gleichzeitig zu praktizieren, ODER stimme zu, auf heterosexuellen Verkehr vollständig zu verzichten.

   Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 10 bis 14 Tagen nach Beginn von Zyklus 1 und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn von Zyklus 1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 Milli International Units/ml aufweisen. FCBP muss stimmen Sie auch laufenden Schwangerschaftstests zu. Alle Patientinnen müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden.

10. Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

    • Stimmen Sie zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten, ODER
    • Stimmen Sie zu, während des sexuellen Kontakts mit einem FCBP eine wirksame Barriereverhütung (d. H. Latexkondom) zu praktizieren, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
11. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

12. Der Patient ist bereit und in der Lage, sich an den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen zu halten.

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Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

  1. Der Patient wurde einer allogenen Transplantation unterzogen.
  2. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
  3. Beteiligung des zentralen Nervensystems
  4. Gleichzeitige Anwendung einer anderen antineoplastischen Behandlung mit Aktivität gegen MM (mit Ausnahme von ≤ 40 mg Dexamethason pro Tag oder Äquivalent für nicht länger als 4 Tage).

  5. Anti-Myelom-Therapie wie folgt vor dem Screening der Knochenmarkpunktion:

     1. Gezielte Therapie innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist;
     2. Monoklonale Antikörperbehandlung für multiples Myelom innerhalb von 21 Tagen;
     3. Zytotoxische Therapie innerhalb von 14 Tagen;
     4. Proteasom-Inhibitor-Therapie innerhalb von 14 Tagen; Hinweis: Für Carfilzomib ist kein Fenster erforderlich
     5. Immunmodulatorische Therapie innerhalb von 7 Tagen.
     6. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen (mit Ausnahme der Strahlentherapie zur Kompression des Rückenmarks oder zur Schmerzkontrolle, die vom Sponsor-Prüfarzt vor Studieneinschluss besprochen und genehmigt werden sollte). Wenn das Bestrahlungsportal jedoch ≤5 % der Knochenmarksreserve abdeckt, ist der Proband unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie förderfähig.
  6. Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
  7. Mittelschwere bis schwere Nierenschädigung (berechnete Kreatinin-Clearance ≤45 ml/min).
  8. Schwere Lebererkrankung (Chirrhose Grad Child-Pugh B oder C; erhebliche hepatozelluläre oder cholestatische Leberschädigung).
  9. Diagnose von Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie und Hautveränderungen), Plasmazell-Leukämie, primäre Amyloidose, myelodysplastisches Syndrom oder myeloproliferatives Syndrom.
  10. Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
  11. Psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde.
  12. Patient mit bekannter Epilepsie-Diagnose.
  13. Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
  14. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
  15. Systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken Induktoren von Cytochrom P450 (CYP3A), Familie 3, Unterfamilie A (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
  16. Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung erfordert.
  17. Anhaltende oder aktive systemische Infektion, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion, aktive Hepatitis-C-Infektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
  18. Impfung mit attenuierten Lebendviren (d.h. Gelbfieberspritzen, Polio-Tropfen, Impfung gegen Windpocken (Herpes varicella) und Gürtelrose (Herpes zoster) innerhalb von 30 Tagen vor der Immatrikulation.
  19. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Anforderungen der Arzneimittelverabreichung einzuhalten, oder bekannte GI-Erkrankungen oder geplante gastrointestinale (GI) Eingriffe, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit der Behandlung beeinträchtigen könnten.
  20. Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie (außer Alopezie).
  21. Der Patient hat während des Screeningzeitraums eine periphere Neuropathie Grad 3.
  22. Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.
  23. Patienten, die zuvor mit Cyclosporin plus Carfilzomib behandelt wurden.
  24. Weibliche Patienten, die stillen oder schwanger sind.