Az atezolizumab és a bevacizumab vizsgálata hepatocelluláris karcinómában (AB7)

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatban való részvételhez az alanynak meg kell felelnie az összes alábbi vonatkozó felvételi kritériumnak:

• A személyes egészségügyi információk kiadásához írásbeli beleegyezést és HIPAA-engedélyt kell beszerezni az alanytól vagy képviselőjétől. Lásd a protokollt. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1.
• Lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy nem reszekálható hepatocelluláris karcinóma, amely korábban nem részesült szisztémás kezelésben. Megjegyzés: ha nincs előzetes szövettani diagnózis, előnyben részesítse a friss biopsziát, ha az biztonságos és kivitelezhető. Ha a friss biopszia nem biztonságos és nem kivitelezhető, képalkotó kritériumok használhatók a diagnózishoz az AASLD kritériumai szerint cirrhotikus betegeknél (lásd a www.aasld.org webhelyet). naprakész irányelvekért).

• Child Pugh B7 vagy B8 osztályú májműködési zavar vagy cirrhosis a következő korlátozásokkal:

  • Bilirubin ≤ 3 mg/dl
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl
  • INR ≤ 1,7
  • Enyhe [CP=1-2] (nincs mérsékelt [CP=3]) ascites (lásd a kizárási kritériumokat is).
  • Nincs klinikailag jelentős encephalopathia (lásd még a kizárási kritériumokat).
• Legalább 1 kezeletlen mérhető elváltozás a RECIST 1.1 szerint.
• Hajlandóság friss tumorbiopsziára a kiinduláskor, ha biztonságos és megvalósítható. Megjegyzés: az archív szövetek a kiinduláskor használhatók, feltéve, hogy a szövettani diagnózis elkészült, és elegendő szövet áll rendelkezésre az NGS-analízishez.
• Az NGS-elemzést archív szövetből vagy friss biopsziából kell kérni (ha van ilyen) az ellátás standardjának megfelelően. A Foundation One CDX az előnyben részesített platform. A korábbi NGS-szekvenálási eredményeket (beleértve egy másik platformról is) elfogadjuk, ha korábban NGS-szekvenálást szereztek (lásd a protokollt).

• A csontvelő és a szerv megfelelő működésének bizonyítása az alábbiak szerint:

  • Hematológiai

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mcL
    • Limfocitaszám ≥ 0,5 x 10^9/L (500 uL)
    • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl)
    • Thrombocytaszám ≥ 70 000/mcL

  • Vese

    • Szérum kreatinin VAGY számított* szérum kreatinin-clearance (a GFR használható kreatinin vagy kreatinin-clearance helyett) ≤ 1,5 x ULN VAGY ≥ 30 ml/perc olyan résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN -Gault képlet
    • Vizeletfehérje: Vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 2+ a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül *Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat kezdetekor ≥ 2+ proteinuria van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni, amely 24 órán belül < 1 g fehérjét mutat. .

  • Máj

    • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 8 x ULN
    • Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 8 x ULN
• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt és legalább 5 hónapig az atezolizumab utolsó adagja után, vagy 6 hónapig a bevacizumab utolsó adagja után. Lásd még a fogamzóképes kor meghatározására vonatkozó jegyzőkönyvet.
• Férfiak esetében: beleegyezik abba, hogy tartózkodik (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz. A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és az utolsó bevacizumab adag után 6 hónapig. Terhes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó bevacizumab adag beadása után 6 hónapig, hogy elkerüljék az embrió feltárását. További információkért lásd még a protokollt.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll kidolgozója által meghatározottak szerint az alany képes-e megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, valamint képes-e és hajlandó-e betartani a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) betegek is támogathatók, akiknél közeli gondozó vagy törvényes képviselő (LAR) és/vagy családtag áll rendelkezésre.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban:

• Fibrolamelláris vagy szarkomatoid HCC vagy vegyes cholangiocarcinoma-HCC szövettani diagnózisa.
• Azok a betegek, akik kemoterápiában, végleges sugárkezelésben, biológiai rákterápiában vagy vizsgálati szerben/eszközben részesültek a vizsgálati terápia első tervezett dózisától számított 21 napon belül (palliatív sugárzás esetén 14 napon belül). Azok a betegek, akiknél a vizsgálati terápia megkezdését követő 4 héten belül jelentős műtéten estek át, vagy akiknél várhatóan jelentős műtéti beavatkozásra lesz szükség a vizsgálat során.
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz maradványtoxicitásuk > CTCAE 1. fokozat), kivéve az alopecia vagy a neuropathia.
• Olyan betegek, akik korábban szisztémás terápiában részesültek HCC miatt.
• Olyan betegek, akik korábban immunterápiában részesültek.
• Klinikailag jelentős ascitesben szenvedő betegek, mint a nem gyógyszeres beavatkozást igénylő ascites (pl. paracentézis) a tüneti kontroll fenntartása érdekében a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül. Megjegyzés: Azok a jogosultsági feltételeknek megfelelő ascitesben szenvedő betegek, akik gyógyszeres beavatkozást igényelnek (pl. diuretikumok) a tüneti kontroll fenntartása érdekében, és akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 hónapig stabil dózisú diuretikumokat szedtek.
• Klinikailag jelentős encephalopathiában szenvedő betegek, akiknél a kórelőzményben hepatikus encephalopathia szerepel a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül, vagy az encephalopathia megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszeres kezelésre (pl. laktulóz, rifaximin).

• Az alábbi további magas kockázatú szolgáltatások bármelyike:

  • Kezeletlen vagy nem teljesen kezelt nyelőcső- és/vagy gyomorvarixban szenvedő betegek vérzéssel vagy magas vérzési kockázattal. Megjegyzés: A betegeket esophagogastroduodenoscopián (EGD) kell elvégezni, és minden méretű varixot (kistől nagyig) fel kell mérni és kezelni kell a helyi ellátási standardnak megfelelően a felvétel előtt. Azoknak a betegeknek, akiknél EGD-n estek át a varixok megfelelő kezelésével (adott esetben) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, nem kell megismételni az eljárást.
  • Nyelőcső- és/vagy gyomorvérzés a kórtörténetben a vizsgálati kezelést megelőző 3 hónapon belül.
  • Vérvérzés a kórelőzményében (< 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) a vizsgálati kezelést megelőző 1 hónapon belül.
  • Intracranialis vérzés a kórtörténetben a vizsgálati kezelést megelőző 1 hónapon belül.
  • Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly, gastrointestinalis (GI) perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül. A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli műtéti eljárással.
  • Súlyos, nem gyógyuló vagy széthúzódó seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül.
  • Áttétes betegség, amely a fő légutakat vagy vérereket érinti. A portál vagy a májvénák vaszkuláris inváziójával rendelkező betegek bevonhatók.
  • Jelentős érrendszeri betegségek (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma) vagy vasculitis a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
  • A kórtörténetben előforduló artériás trombózisos esemény (pl. szívinfarktus, instabil angina, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
  • Aszpirin > 325 mg/nap, dipiramidaol, tiklopidin, klopidogrél vagy dilosztazol krónikus vagy közelmúltbeli (a vizsgálati kezelés első adagját követő 10 napon belül) alkalmazása. Megjegyzés: <325 mg/nap aszpirin használata megengedett.
  • Vénás thromboemboliás esemény anamnézisében (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia, portális véna trombózis vagy bármely más jelentős thromboembolia) esetén a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 hónapig stabil dózisú véralvadásgátlót kell kapnia, és teljesen kezelt visszérgyulladást kell kapnia.
  • Coumadin-szerű termékek vagy teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok használata. Profilaktikus kis dózisú véralvadásgátló, nem frakcionált heparin vagy LMWH alkalmazása megengedett.
  • Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában).
  • Alapbiopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás a bevacizumab első adagja előtt 3 napon belül.
  • A bélelzáródás története. Megjegyzés: Korábban bélelzáródásban szenvedő betegek bevonhatók, ha végleges kezelést kaptak a tünetek megszüntetésére.
  • Gyulladásos folyamat a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan, aktív peptikus fekélybetegséget, divertikulitist vagy vastagbélgyulladást.
  • Jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
  • Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem vagy szívburok folyadékgyülem, amely gyakori vízelvezetést igényel (> havonta egyszer). Tartós katéterrel rendelkező betegek (pl. PleurX®) megengedett.
  • Nephrosis vagy nephritis szindróma anamnézisében.
  • Nem kontrollált magas vérnyomás, mint a szisztolés nyomás ≥ 150/90, a maximális antihipertenzív terápia ellenére.

• Kezeletlen/kontrollálatlan központi idegrendszeri/leptomeningealis betegségben szenvedő betegek. Megjegyzés: Tünetmentes, kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nincs szükség azonnali központi idegrendszeri kezelésre, és nem valószínű, hogy a kezelés első ciklusában szükség lesz rá, és a következő kritériumok teljesülnek:

  • Nincs bizonyíték átmeneti progresszióra a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a vizsgálatba való felvétel kezdete között.
  • A randomizálást megelőző 28 napon belül nem kapott sztereotaktikus sugárzást vagy teljes agyi sugárzást.
  • Nincs bizonyíték koponyán belüli vagy gerincvelői vérzésre.

• Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik a napi 10 mg prednizonnak megfelelő szisztémás kortikoszteroidokat vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, vastagbélgyulladás, antifoszfolipid-szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener-féle granulomatózis , Sjögren-szindróma, Bell-bénulás, Guillain-Barré-szindróma, sclerosis multiplex, autoimmun pajzsmirigy-betegség, vasculitis vagy glomerulonephritis, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun hypothyreosis szerepel pajzsmirigypótló hormon kezelésében, jogosultak a kezelésre.
  • Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek inzulinkezelésre jogosultak.
  • Ekcémában, pikkelysömörben, krónikus lichen simplex vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal támogathatók, feltéve, hogy: 1) a bőrkiütés a testfelület (BSA) < 10%-át fedi le, 2) a betegség a kiinduláskor jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség ( például hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, flucinolon 0,01%, dezonid 0,05%, aklometazon-dipropionát 0,05%).
  • Lásd a protokollt az autoimmun betegségek és immunhiányok átfogóbb listájáért.

• Azoknak a betegeknek, akik 6 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és a tumor nekrózis faktort [TNF] gátló szereket) kapják a kezelést, fel kell függeszteniük ezeket a gyógyszereket a protokollos terápia megkezdése előtt. kivétel:

  • Az aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek napi 10 mg prednizonnal egyenértékű szisztémás kortikoszteroidokkal kezelték.
  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre).
  • Inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása ortosztatikus hipotenzióban és mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. Megjegyzés: A sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) előfordulása megengedett.
• Olyan betegek, akik korábban szilárd szerv- vagy csontvelő-transzplantáción estek át, kivéve a korábban vesetranszplantáción átesett betegeket, akiknél a graft kilökődése esetén dialízis alkalmazható.
• Súlyos aktív fertőzésben szenvedő betegek a felvételt megelőző 2 héten belül (pl. kórházi kezelést és/vagy intravénás [IV] antibiotikumot igényel) fertőzés a beiratkozást megelőző 2 héten belül, vagy jelenleg szájon át vagy iv. antibiotikumot kap a fertőzés kezelésére. Profilaktikus antibiotikumot kapó betegek jogosultak.

• A betegeknek dokumentált hepatitis virológiai státusszal kell rendelkezniük.

  • Az aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegek vírusterhelésének 500 NE/ml-nél kisebbnek kell lennie a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, és szuppresszív terápiában kell részesülniük (a helyi kezelési standardnak megfelelően) legalább 14 napig a kezelés megkezdése előtt. a vizsgálati kezelésre és a vizsgálat időtartamára.
  • A HBV és a hepatitis C vírus (HCV) egyidejű fertőzésében szenvedő betegek nem tartoznak ide. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében HCV-fertőzés szerepel, de PCR-rel negatív HCV-RNS-t mutattak, nem tekinthetők HCV-fertőzöttnek.

• Ismert humán immundeficiencia vírusban (HIV) szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálaton, feltéve, hogy rendelkeznek:

  • A rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil rendje
  • Nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre az opportunista fertőzések megelőzésére
  • 250 sejt/mcL feletti CD4-szám
  • Kimutathatatlan HIV-vírusterhelés a standard PCR-alapú teszteken
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek (például, de nem kizárólagosan a nem kontrollált HTN [szisztolés vérnyomás ≥ 150, diasztolés vérnyomás ≥ 100 az optimális orvosi kezelés ellenére, vagy a kórtörténetben szerepelt hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia], tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség [CHF], kontrollálatlan szívritmuszavar , vagy más a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet vagy egyéb körülmény, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint jelentősen növeli a mellékhatások kialakulásának kockázatát.
• Ismert egyidejű rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegek, amelyek várhatóan két éven belül aktív kezelést igényelnek, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint megzavarhatják a vizsgálat hatékonysági és biztonságossági eredményeinek értelmezését. Megjegyzés: A felületes hólyagrák, a nem melanómás bőrrák és az alacsony fokú prosztatarák, amely nem igényel citotoxikus terápiát, nem zárhatja ki a vizsgálatban való részvételt. A CLL-ben szenvedő betegek bevonhatók, ha nincs szükségük aktív kemoterápiára, és hematológiai, vese- és májfunkciójuk megfelel a korábban említett kritériumoknak.
• Bármilyen más olyan betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt. .
• Kezelés élő, legyengített vakcinával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben, vagy ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab vagy bevacizumab infúzió bármely összetevőjével szemben.
• Kontrollálatlan daganatos fájdalom. MEGJEGYZÉS: A fájdalomcsillapító kezelést igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazni.

A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a felvétel előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyítani a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak.

• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
• Aktív tuberkulózis
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket