Een studie van Atezolizumab en Bevacizumab bij hepatocellulair carcinoom (AB7)

Inclusiecriteria:

De proefpersoon moet aan alle volgende toepasselijke inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie moeten worden verkregen van de proefpersoon of zijn vertegenwoordiger. Zie protocol. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1.
• Lokaal gevorderd, gemetastaseerd of inoperabel hepatocellulair carcinoom dat geen eerdere systemische therapie heeft gekregen. Opmerking: als er geen eerdere histologische diagnose bestaat, geef dan de voorkeur aan een nieuwe biopsie als dit zowel veilig als haalbaar is. Als verse biopsie niet veilig en haalbaar is, kunnen beeldvormende criteria worden gebruikt voor de diagnose volgens de AASLD-criteria bij patiënten met cirrose (zie www.aasld.org). voor actuele richtlijnen).

• Child Pugh klasse B7 of B8 leverdisfunctie of cirrose met de volgende beperkingen:

  • Bilirubine ≤ 3 mg/dL
  • Albumine ≥ 2,8 g/dL
  • INR ≤ 1,7
  • Geen tot lichte [CP=1 tot 2] (geen matige [CP=3]) ascites (zie ook uitsluitingscriteria).
  • Geen klinisch significante encefalopathie (zie ook uitsluitingscriteria).
• Minimaal 1 onbehandelde meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
• Bereidheid om bij baseline een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan, indien veilig en haalbaar. Opmerking: bij baseline kan archiefweefsel worden gebruikt, mits er een histologische diagnose is gesteld en er voldoende weefsel beschikbaar is voor NGS-analyse.
• NGS-analyse moet worden aangevraagd uit archiefweefsel of verse biopsie (indien van toepassing) volgens de zorgstandaard. Foundation One CDX is het voorkeursplatform. Eerdere NGS-sequencingresultaten (ook van een ander platform) worden geaccepteerd als eerder NGS-sequencing is verkregen (zie protocol).

• Demonstreer een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hematologische

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mcl
    • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10^9/L (500uL)
    • Hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl)
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 70.000/mcl

  • Nier

    • Serumcreatinine OF berekend* serumcreatinineklaring (GFR kan worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring) ≤ 1,5 x ULN OF ≥ 30 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN *bereken serumcreatinineklaring met behulp van de standaard Coccroft -Gault-formule
    • Urine-eiwit: Urine-dipstick voor proteïnurie < 2+ binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling *Patiënten met ≥ 2+ proteïnurie op dipstick-analyse bij baseline moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan die < 1 g eiwit in 24 uur moet aantonen .

  • lever

    • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 8 x ULN
    • Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 8 x ULN
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: afspraak om abstinent te blijven (geen heteroseksuele gemeenschap te hebben) of anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab, of 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab. Zie ook het protocol voor definitie van vruchtbare leeftijd.
• Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten abstinent blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab. Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd. Zie ook het protocol voor aanvullende informatie.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om een ​​schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te begrijpen, en het vermogen en de bereidheid om te voldoen aan de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek. Patiënten met een verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een naaste verzorger of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de onderstaande criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan het onderzoek:

• Histologische diagnose van fibrolamellair of sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom-HCC.
• Patiënten die chemotherapie, definitieve bestraling, biologische kankertherapie of onderzoeksmiddel/apparaat hebben gehad binnen 21 dagen na de eerste geplande dosis studietherapie (binnen 14 dagen voor palliatieve bestraling). Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken na het begin van de studietherapie of de verwachting dat er tijdens de studie een grote chirurgische ingreep nodig is.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > CTCAE-graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia of neuropathie.
• Patiënten die eerder systemische therapie voor HCC hebben gekregen.
• Patiënten die eerder immunotherapie hebben gekregen.
• Patiënten met klinisch relevante ascites, gedefinieerd als ascites die niet-farmacologische interventie vereisen (bijv. paracentese) om de symptomen onder controle te houden binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Patiënten met ascites die voldoen aan de geschiktheidscriteria en die farmacologische interventie nodig hebben (bijv. diuretica) om de symptomen onder controle te houden en die gedurende 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling stabiele doses diuretica hebben gebruikt, komen in aanmerking.
• Patiënten met klinisch betekenisvolle encefalopathie, gedefinieerd als een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die medicijnen nodig hebben om encefalopathie te voorkomen of onder controle te houden (bijv. lactulose, rifaximine).

• Een van de volgende extra risicovolle kenmerken:

  • Patiënten met onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Opmerking: Patiënten moeten een esophagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en alle grootte van varices (klein tot groot) moet voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een EGD hebben ondergaan met passende behandeling van varices (indien van toepassing), hoeven de procedure niet te herhalen.
  • Voorgeschiedenis van slokdarm- en/of maagbloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling.
  • Voorgeschiedenis van bloedspuwing (< 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
  • Voorgeschiedenis van intracraniële bloeding binnen 1 maand voorafgaand aan de studiebehandeling.
  • Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Bewijs van vrije lucht in de buik die niet wordt verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
  • Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • Gemetastaseerde ziekte waarbij grote luchtwegen of bloedvaten betrokken zijn. Patiënten met vasculaire invasie van het portaal of de leveraders kunnen worden ingeschreven.
  • Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist) of vasculitis binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • Voorgeschiedenis van arteriële trombotische gebeurtenis (bijv. myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • Chronisch of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine > 325 mg/dag, dipyramidaole, ticlopidine, clopidogrel of dilostazol. Let op: Gebruik van aspirine < 325 mg/dag is toegestaan.
  • Voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie, poortadertrombose of enige andere significante trombo-embolie) moet gedurende 1 maand voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een stabiele dosis anticoagulantia hebben en moet volledig behandelde varices hebben.
  • Gebruik van Coumadin-achtige producten of volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia. Gebruik van profylactische lage dosis antistollingsmiddelen, ongefractioneerde heparine of LMWH is toegestaan.
  • Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
  • Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab.
  • Geschiedenis van darmobstructie. Opmerking: patiënten met eerdere darmobstructie kunnen worden ingeschreven als ze een definitieve behandeling hebben gekregen om de symptomen te verhelpen.
  • Voorgeschiedenis van ontstekingsproces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot actieve maagzweren, diverticulitis of colitis.
  • Significant traumatisch letsel binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • Ongecontroleerde pleurale effusie of pericardiale effusie die frequente drainageprocedures vereist (> eenmaal per maand). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
  • Geschiedenis van nefrotisch of nefritisch syndroom.
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische druk ≥ 150/90 ondanks maximale antihypertensieve therapie.

• Patiënten met onbehandelde/ongecontroleerde CZS/leptomeningeale ziekte. Opmerking: Patiënten met een asymptomatische, behandelde CZS-aandoening komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat een onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus en aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en het begin van de studie-inschrijving.
  • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
  • Geen bewijs van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding.

• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die systemische corticosteroïden nodig hebben die hoger zijn dan het equivalent van 10 mg prednison per dag of andere systemische immunosuppressieve medicatie, waaronder maar niet beperkt tot: systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, colitis, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose , het syndroom van Sjögren, de verlamming van Bell, het syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immune hypothyreoïdie op schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking.
  • Patiënten met diabetes mellitus type 1 op een insulineregime komen in aanmerking.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties komen in aanmerking op voorwaarde dat: 1) huiduitslag < 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) beslaat, 2) de ziekte goed onder controle is bij baseline en alleen lokale steroïden met een lage potentie vereist ( bijv. hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, flucinolon 0,01%, desonide 0,05%, aclometasondipropionaat 0,05%).
  • Zie protocol voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties.

• Patiënten die behandeld worden met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen) binnen 6 weken moeten deze medicijnen staken voordat de protocoltherapie wordt gestart, met de uitzondering van:

  • Patiënten met actieve auto-immuunziekte behandeld met systemische corticosteroïden minder dan het equivalent van 10 mg prednison per dag.
  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid).
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) bij patiënten met orthostatische hypotensie en bijnierschorsinsufficiëntie.
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borstkas. Let op: Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Patiënten die eerder een orgaan- of beenmergtransplantatie hebben ondergaan, met uitzondering van patiënten met een eerdere niertransplantatie bij wie dialyse kan worden toegepast in geval van transplantaatafstoting.
• Patiënten met een ernstige actieve infectie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving (bijv. waarvoor ziekenhuisopname en/of intraveneuze [IV] antibiotica nodig is) infectie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving, of die momenteel orale of IV antibiotica krijgt voor de behandeling van infectie. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen, komen in aanmerking.

• Patiënten moeten een gedocumenteerde hepatitisvirologische status hebben.

  • Patiënten met een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) moeten een virale lading < 500 IE/ml hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en minimaal 14 dagen voorafgaand aan de start onderdrukkende therapie ondergaan (volgens de lokale zorgstandaard) studiebehandeling en voor de duur van de studie.
  • Patiënten met een gelijktijdige infectie met HBV en het hepatitis C-virus (HCV) zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie maar met negatief HCV-RNA volgens PCR worden beschouwd als niet-geïnfecteerd met HCV.

• Patiënten met een bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv) mogen in onderzoek, op voorwaarde dat ze:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen vereiste voor gelijktijdige gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infectie
  • Een CD4-telling boven 250 cellen/mcl
  • Een niet-detecteerbare hiv-virale belasting bij standaard PCR-gebaseerde tests
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte (bijv. inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde HTN [systolische bloeddruk ≥ 150, diastolische bloeddruk ≥ 100 ondanks optimale medische behandeling of voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie], symptomatisch congestief hartfalen [CHF], ongecontroleerde hartritmestoornissen of andere binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of psychiatrische ziekte/sociale situaties of andere omstandigheden die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het risico op het optreden van AE's naar de mening van de behandelend onderzoeker substantieel zouden verhogen.
• Patiënten met bekende gelijktijdige maligniteiten die naar verwachting binnen twee jaar actieve behandeling nodig hebben of die volgens de behandelend onderzoeker de interpretatie van de werkzaamheids- en veiligheidsresultaten van dit onderzoek kunnen verstoren. Opmerking: Oppervlakkige blaaskanker, niet-melanome huidkanker en laaggradige prostaatkanker waarvoor geen cytotoxische therapie nodig is, sluiten deelname aan deze studie niet uit. Patiënten met CLL kunnen worden ingeschreven als ze geen actieve chemotherapie nodig hebben en hun hematologische, nier- en leverfunctie voldoen aan de eerder genoemde criteria.
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties geven, naar de mening van de behandelend onderzoeker .
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten of bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de atezolizumab- of bevacizumab-infusie.
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. OPMERKING: Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.

Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.

• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
• Actieve tuberculose
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen