A Valemetostat Tosylate mint egyedüli gyógyszer vizsgálata relapszusban/refrakter B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1 - Az agresszív B-sejtes limfóma B-sejtes non-Hodgkin limfómája megerősített szövettani diagnózisával rendelkező résztvevők (diffúz nagy B-sejtes limfóma - nincs másként meghatározva, primer mediastinalis B-sejtes limfóma, magas fokú B-sejtes limfóma - másként nem részletezett és magas fokú B-sejtes limfóma MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződéssel, transzformált indolens limfóma és 3b fokozatú follikuláris limfóma, FL (1., 2., 3a. fokozat), MCL, MZL vagy más indolens limfóma (Waldenström macroglobulinemia), vagy HL az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016. évi vérképző- és limfoid szövetek osztályozása szerint.

2. Az a résztvevő, akinek progresszív betegsége (PD) volt, vagy nem reagált (CR vagy PR) a korábbi szisztémás terápia során, vagy a korábbi szisztémás terápia után visszaesett vagy előrehaladott. 3. Az a résztvevő, akinek a Luganói kritériumok szerint mérhető betegsége van (azaz a beteg legnagyobb átmérője). a csomópont > 1,5 cm és/vagy az extranodális hely leghosszabb átmérője > 1,0 cm) 4. Az a résztvevő, aki előzőleg standard terápiában részesült legalább: (megjegyzés: olyan betegek is bevonhatók, akik korábban CAR-T kezelésben részesültek):

1. Agresszív B-sejtes limfóma esetén: 1 korábbi terápiasor (transzformált indolens limfómában a betegnek legalább egy antraciklin alapú kezelést kell kapnia a transzformáció előtt vagy után), amely anti-CD20 antitestet és antraciklint tartalmaz (kivéve, ha antraciklint kapott -alapú terápia ellenjavallt), és ha úgy ítélik meg, hogy a beteg nem részesülhet az autológ őssejt-transzplantációval (ASCT) végzett intenzifikációs kezelés előnyeiből, amint azt az alábbi kritériumok közül legalább egy meghatározza:

   • Visszaesett az előző ASCT-t követően, vagy refrakter arra
   • Életkor vagy jelentős társbetegség miatt nem alkalmas intenzív kezelésre
   • Intenzív kezelésre nem alkalmas, mert nem sikerült megfelelő számú hematopoietikus őssejtet mobilizálni
   • Intenzív kezelés és/vagy ASCT elutasítása
2. FL, MZL és más indolens non-Hodgkin limfóma (NHL) esetén: 2 korábbi szisztémás terápia legalább egy anti-CD20 monoklonális antitesttel. A korlátozott stádiumú betegségek helyi érintett terepi sugárkezelése nem tekinthető előző vonalnak. Előzetesen ASCT-vel rendelkező alanyok is szerepelhetnek. Megjegyzés: lép marginális zóna limfóma (SMZL) esetén a splenectomia egy vonalnak tekinthető; Extranodal Marginal Zone Lymphoma (ENMZL) esetében a Helicobacter pylori eradikáció nem tekinthető előző vonalnak.
3. MCL esetén: 2 korábbi vonal, beleértve legalább egy immunkemoterápiát és egy BTK-gátlót.

4. HL esetében: 3 korábbi sorozat, köztük legalább egy antraciklin alapú kemoterápia (kivéve, ha az antraciklin alapú terápia ellenjavallt), egy brentuximab-vedotint és egy anti-PD1 vagy anti-PDL1 antitestet tartalmazó vonal, és nem kezelhető. hogy részesüljön az autológ őssejt-transzplantációval (ASCT) végzett intenzifikációs kezelésből, a következő kritériumok legalább egyike szerint:

   • Visszaesett az előző ASCT-t követően, vagy refrakter arra
   • Nem ért el legalább részleges választ a szokásos mentési rendre
   • Életkor vagy jelentős társbetegség miatt nem alkalmas intenzív kezelésre
   • Intenzív kezelésre nem alkalmas, mert nem sikerült megfelelő számú hematopoietikus őssejtet mobilizálni
   • Elutasított intenzifikációs kezelés és/vagy ASCT 5. Résztvevő, akinek East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 2 között van 6. Megfelelő veseműködés, mint számított kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft és Gault 7. képlet szerint. Megfelelő csontvelő-funkció:
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/L) növekedési faktor támogatás (G-CSF) nélkül legalább 7 napig
   • A vérlemezkék száma ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/L) az utolsó vérlemezke-transzfúzió óta legalább 7 nappal értékelve
   • Hemoglobin > 8,0 g/dl az utolsó transzfúzió óta legalább 7 nappal értékelve 8. Megfelelő májfunkció:
   • Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a Gilbert-szindróma miatt kialakult nem konjugált hiperbilirubinémiát

   • Alkáli foszfatáz (ALP) (csontbetegség hiányában), alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 3 × ULN (< 5 × ULN, ha az alanynak limfóma miatti májkárosodása van) 9. Megfelelő szövet (műtéti) kimetszés javasolt) központi patológiai áttekintéshez és biológiai jellemzéshez 10. A pácienst sikeresen tesztelték az EZH2 mutációs státuszra a vizsgálatspecifikus laboratóriumokban (az 1., 2. és 2bis kohorszhoz) 11. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vagy C szerepel, azzal a feltétellel jogosultak, hogy az alanyok megfelelő májműködésűek, és hepatitis B felületi antigén-negatívak, valamint kimutathatatlan szérum hepatitis B vírus (HBV) DNS és hepatitis C vírus (HCV) RNS.

     12. A fogamzóképes nőknek bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony születésszabályozási módszer használatába (a 13.6.1. pontban meghatározottak szerint) a következő, ehhez a vizsgálathoz kapcsolódó időszakokban: 1) legalább 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; 2) a vizsgálatban való részvétel során; 3) az adagolás megszakításai; és 4) a vizsgálati kezelés abbahagyása után legalább 3 hónapig 13. A fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálat során és 3 hónappal az utolsó kezelés után 14. Férfi és női résztvevő 18 évesnél idősebb a tájékozott beleegyezés időpontjában 15. Bármely társadalombiztosítási rendszer alá tartozó beteg (Franciaország) 16. Beteg, aki érti és beszéli az ország hivatalos nyelveinek egyikét 17. Az a résztvevő, aki írásban hozzájárult a vizsgálatban való részvételhez

Kizárási kritériumok:

1. Résztvevő, aki korábban EZH2 inhibitorral érintkezett
2. A központi idegrendszer (CNS) aktív limfómás érintettsége a szűrésen
3. Bármely korábbi kezeléssel kapcsolatos (pl. kemoterápia, immunterápia, sugárterápia), klinikailag jelentős toxicitás nem oldódott ≤ 1. fokozatra a CTCAE 5.0 verziónként, vagy a korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás klinikailag instabil és klinikailag jelentős a beiratkozás időpontjában.
4. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül.
5. Képtelenség szájon át szedni gyógyszert, felszívódási zavar szindróma vagy bármilyen más kontrollálatlan gyomor-bélrendszeri állapot (pl. hányinger, hasmenés vagy hányás), amely csökkentheti a gyógyszer biohasznosulását

6. Olyan alanyok, akik jelenleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten mérsékelt vagy erős CYP3A induktorok

   • Ha jelenleg használják, ezeket a gyógyszereket fel kell függeszteni legalább 14 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt; orvosi szükségletek szerint megfontolható alternatív gyógyszerekkel való helyettesítés, amelyek nem mérsékelten vagy erős CYP3A induktorok
7. Élő, legyengített oltóanyaggal beoltva a beiratkozást követő 6 hónapon belül (kivéve a COVID-oltást)
8. Bármilyen szabványos vagy kísérleti rákellenes gyógyszeres terápia alkalmazása 4 héten belül vagy a gyógyszer legalább 3 felezési idején belül, függetlenül attól, hogy melyik volt a legrövidebb a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt,
9. CAR T-sejt-terápia anamnézisében a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül
10. Az anamnézisben szereplő autológ vagy allogén hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 90 napon belül
11. Azok a betegek, akik a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 2 héten belül kortikoszteroidokat szednek, kivéve, ha a prednizon kumulált dózisának megfelelő ≤ 10 mg/nap (ebben a 2 héten belül).
12. Jelentős szív- és érrendszeri károsodásban szenvedő résztvevő: a kórelőzményben a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség szerepel, kontrollálatlan artériás magas vérnyomás, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül; vagy szívkamrai aritmia
13. A B-sejtes limfómától eltérő rosszindulatú daganatokban szenvedő alanyok, kivéve azokat az alanyokat, akik 2 éve betegségmentesek (azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák szerepel, vagy sikeresen kezeltek in situ karcinómát, alkalmasak).
14. A humán immunhiány vírus (HIV) pozitív szerológiája
15. Résztvevő, akinek a korrigált QT-intervalluma Fridericia képletével (QTcF) > 470 milliszekundumra (msec) meghosszabbodott (átlagosan 3 EKG-t kaptak)
16. Nem kezelt vénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő résztvevő
17. Májcirrhosis, intersticiális tüdőgyulladás vagy tüdőfibrózis szövődményeiben szenvedő résztvevő
18. Aktív fertőzésben szenvedő, szisztémás terápiát igénylő résztvevő
19. Terhes nő (pozitív szérum terhességi teszt a szűréskor) vagy szoptat
20. Résztvevő, akit a vizsgáló vagy társkutató nem tartott megfelelőnek a vizsgálatban való részvételre