Badanie tosylanu walemetostatu jako jedynego środka u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B

Kryteria przyjęcia:

1 - Uczestnicy z potwierdzonym rozpoznaniem histologicznym chłoniaka nieziarniczego B-komórkowego lub agresywnego chłoniaka B-komórkowego (rozlany chłoniak z dużych komórek B-nie określony inaczej, pierwotny chłoniak śródpiersiowy-komórkowy, chłoniak B-komórkowy wysokiego stopnia-niesklasyfikowany inaczej i chłoniaka z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacją MYC i BCL2 i/lub BCL6, transformowanego chłoniaka indolentnego i chłoniaka grudkowego stopnia 3b), FL (stopień 1, 2, 3a), MCL, MZL lub innego chłoniaka indolentnego (makroglobulinemia Waldenströma), lub HL według klasyfikacji tkanki krwiotwórczej i limfoidalnej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016.

2. Uczestnik, u którego wystąpiła progresja choroby (PD) lub brak odpowiedzi (CR lub PR) podczas wcześniejszej terapii systemowej, lub nawrót lub progresja choroby po poprzedniej terapii systemowej 3. Uczestnik, u którego choroba jest mierzalna według kryteriów Lugano (tj. najdłuższa średnica miejsce węzłowe > 1,5 cm i/lub najdłuższa średnica miejsca pozawęzłowego > 1,0 cm) 4. Uczestnik, który miał wcześniej standardową terapię co najmniej: (uwaga: mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię CAR-T):

1. W przypadku agresywnego chłoniaka z komórek B: 1 wcześniejsza linia leczenia (w przypadku transformowanego chłoniaka indolentnego pacjent musi otrzymać co najmniej jedną linię leczenia zawierającą schemat oparty na antracyklinach przed lub po transformacji) zawierającą przeciwciało anty-CD20 i antracyklinę (chyba że antracyklina przeciwwskazane) i jeśli pacjent nie może odnieść korzyści z intensyfikacji leczenia autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ASCT), zgodnie z co najmniej jednym z następujących kryteriów:

   • Nawrót po lub oporność na poprzedni ASCT
   • Niekwalifikujący się do leczenia intensyfikacyjnego ze względu na wiek lub istotne choroby współistniejące
   • Niekwalifikujący się do leczenia intensyfikacyjnego z powodu braku mobilizacji akceptowalnej liczby hematopoetycznych komórek macierzystych
   • Odmowa leczenia intensyfikującego i/lub ASCT
2. W przypadku FL, MZL i innych chłoniaków nieziarniczych o łagodnym przebiegu (NHL): 2 wcześniejsze linie leczenia ogólnoustrojowego z co najmniej jednym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20. Miejscowa radioterapia terenowa w przypadku choroby o ograniczonym stadium nie jest uważana za poprzednią linię. Pacjenci z wcześniejszym ASCT mogą być uwzględnieni. Uwaga: w przypadku chłoniaka strefy brzeżnej śledziony (SMZL) splenektomię uważa się za jedną linię; w przypadku pozawęzłowego chłoniaka strefy brzeżnej (ENMZL) eradykacja Helicobacter pylori nie jest uważana za linię poprzedzającą.
3. W przypadku MCL: 2 wcześniejsze linie, w tym co najmniej jedna immunochemioterapia i jeden inhibitor BTK.

4. W przypadku HL: 3 wcześniejsze linie, w tym co najmniej jedna linia z chemioterapią opartą na antracyklinach (chyba że terapia oparta na antracyklinach nie jest przeciwwskazana), jedna linia zawierająca brentuksymab-vedotin i jedna linia zawierająca przeciwciało anty-PD1 lub anty-PDL1 i należy uznać, że nie można odnieść korzyść z leczenia intensyfikacyjnego autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ASCT), zgodnie z co najmniej jednym z następujących kryteriów:

   • Nawrót po lub oporność na poprzedni ASCT
   • Nie osiągnięto przynajmniej częściowej odpowiedzi na standardowy schemat ratunkowy
   • Niekwalifikujący się do leczenia intensyfikacyjnego ze względu na wiek lub istotne choroby współistniejące
   • Niekwalifikujący się do leczenia intensyfikacyjnego z powodu braku mobilizacji akceptowalnej liczby hematopoetycznych komórek macierzystych
   • Odmowa leczenia intensyfikacyjnego i/lub ASCT 5. Uczestnik ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 6. Właściwa czynność nerek zdefiniowana jako obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta 7. Właściwa czynność szpiku kostnego:
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm3 (≥ 1 × 109/l) bez wspomagania czynnikiem wzrostu (G-CSF) przez co najmniej 7 dni
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/l) oceniana po co najmniej 7 dniach od ostatniej transfuzji płytek krwi
   • Hemoglobina > 8,0 g/dl oceniana po co najmniej 7 dniach od ostatniej transfuzji 8. Właściwa czynność wątroby:
   • Bilirubina całkowita < 1,5 × górna granica normy (GGN) z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii spowodowanej zespołem Gilberta

   • Fosfataza alkaliczna (ALP) (przy braku choroby kości), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 3 × GGN (< 5 × GGN, jeśli pacjent ma zajęcie wątroby z powodu chłoniaka) 9. Odpowiednia tkanka (chirurgiczna zaleca się wycięcie) do centralnego przeglądu patomorfologicznego i charakterystyki biologicznej 10. Pacjent pomyślnie przebadany pod kątem statusu mutacji EZH2 w laboratoriach specyficznych dla badania (dla kohorty 1, 2 i 2bis) 11. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że mają odpowiednią czynność wątroby i mają ujemny wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B oraz niewykrywalne odpowiednio DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w surowicy.

     12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (określonych w §13 ust. 6 ust. 1) w następujących okresach związanych z tym badaniem: 1) przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem badania leku; 2) podczas udziału w badaniu; 3) przerwy w dawkowaniu; oraz 4) przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu badanego leku 13. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń podczas badania i 3 miesiące po ostatnim podaniu leku 14. Uczestnik płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody 15. Pacjent objęty dowolnym systemem zabezpieczenia społecznego (Francja) 16. Pacjent, który rozumie i mówi jednym z oficjalnych języków danego kraju 17. Uczestnik, który wyraził pisemną zgodę na udział w badaniu

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnik z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor EZH2
2. Uczestnik z aktywnym zajęciem chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) podczas badania przesiewowego
3. Wszelkie istotne klinicznie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem (tj. chemioterapią, immunoterapią, radioterapią) nie zmniejszyły się do stopnia ≤ 1 według CTCAE wersja 5.0 lub toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem jest klinicznie niestabilna i klinicznie istotna w momencie włączenia do badania.
4. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
5. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek inny niekontrolowany stan żołądkowo-jelitowy (np. nudności, biegunka lub wymioty), który może zaburzać biodostępność leku

6. Pacjenci obecnie przyjmujący leki, które są znanymi umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A

   • Jeśli leki te są obecnie stosowane, należy je odstawić co najmniej 14 dni przed podaniem badanego leku; w zależności od potrzeb medycznych można rozważyć zastąpienie alternatywnymi lekami, które nie są umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A
7. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 6 miesięcy od rejestracji (z wyjątkiem szczepionki przeciwko COVID)
8. Stosowanie dowolnej standardowej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni lub co najmniej 3 okresów półtrwania leku, niezależnie od najkrótszego okresu przed pierwszym podaniem badanego leku,
9. Historia terapii komórkami T CAR w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
10. Historia autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT) w ciągu 90 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
11. Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, chyba że podano im skumulowaną dawkę odpowiadającą prednizonowi ≤ 10 mg/dobę (w ciągu tych 2 tygodni).
12. Uczestnik ze znacznymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku; lub komorowe zaburzenia rytmu serca
13. Pacjenci z nowotworami złośliwymi innymi niż chłoniaki z limfocytów B, z wyjątkiem pacjentów, którzy byli wolni od choroby przez 2 lata (pacjenci z całkowicie wyciętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się).
14. Pozytywna serologia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
15. Uczestnik z wydłużeniem skorygowanego odstępu QT według wzoru Fridericii (QTcF) do > 470 milisekund (ms) (uzyskano średnio 3 EKG)
16. Uczestnik z zakrzepicą żylną lub zatorowością płucną nieleczony
17. Uczestnik z powikłaniami marskości wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc lub zwłóknienia płuc
18. Uczestnik z aktywną infekcją wymagającą leczenia systemowego
19. Kobiety w ciąży (dodatni test ciążowy z surowicy podczas badania przesiewowego) lub karmiące piersią
20. Uczestnik, który został uznany za nieodpowiedniego do udziału w badaniu przez badacza lub współbadacza