Étude du tosylate de valémétostat en tant qu'agent unique chez des patients atteints d'un lymphome à cellules B récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

1 - Participants avec un diagnostic histologique confirmé de lymphome non hodgkinien à cellules B ou de lymphome à cellules B agressif (lymphome diffus à grandes cellules B - non spécifié autrement, lymphome médiastinal primaire à cellules B, lymphome à cellules B de haut grade - non spécifié ailleurs et lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL2 et/ou BCL6, lymphome indolent transformé et lymphome folliculaire de grade 3b), FL (grade 1, 2, 3a), MCL, MZL ou autre lymphome indolent (macroglobulinémie de Waldenström), ou LH selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes.

2. Participant qui avait une maladie évolutive (MP) ou qui n'a pas eu de réponse (RC ou RP) lors d'un traitement systémique précédent, ou qui a rechuté ou progressé après un traitement systémique précédent 3. Participant qui a une maladie mesurable selon les critères de Lugano (c.-à-d. un site ganglionnaire > 1,5 cm et/ou le diamètre le plus long d'un site extraganglionnaire > 1,0 cm)

1. Pour le lymphome à cellules B agressif : 1 ligne de traitement préalable (dans le cas d'un lymphome indolent transformé, le patient doit avoir reçu au moins une ligne de traitement contenant un régime à base d'anthracycline avant ou après transformation) contenant un anticorps anti-CD20 et une anthracycline (sauf si l'anthracycline à base d'un traitement à base de cellules souches est contre-indiqué) et si le patient est considéré comme incapable de bénéficier d'un traitement d'intensification par greffe autologue de cellules souches (GCSA) tel que défini par au moins un des critères suivants :

   • Rechute après ou réfractaire à une précédente ASCT
   • Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'âge ou d'une comorbidité importante
   • Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'incapacité à mobiliser un nombre acceptable de cellules souches hématopoïétiques
   • Refus de traitement d'intensification et/ou ASCT
2. Pour FL, MZL et autres lymphomes non hodgkiniens (LNH) indolents : 2 lignes antérieures de traitement systémique avec au moins un anticorps monoclonal anti-CD20. La radiothérapie locale de champ impliqué pour la maladie de stade limité n'est pas considérée comme une ligne antérieure. Les sujets ayant déjà subi une ASCT peuvent être inclus. Remarque : pour le lymphome de la zone marginale splénique (SMZL), la splénectomie est considérée comme une seule ligne ; pour le lymphome extranodal de la zone marginale (ENMZL), l'éradication d'Helicobacter pylori n'est pas considérée comme une ligne antérieure.
3. Pour MCL : 2 lignes antérieures comprenant au moins une immunochimiothérapie et un inhibiteur de BTK.

4. Pour le LH : 3 lignes antérieures dont au moins une ligne avec chimiothérapie à base d'anthracyclines (sauf si la thérapie à base d'anthracyclines est contre-indiquée), une ligne contenant du brentuximab-védotine et une ligne contenant un anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 et doit être considérée comme inapte bénéficier d'un traitement d'intensification par autogreffe de cellules souches (ASCT) défini par au moins un des critères suivants :

   • Rechute après ou réfractaire à une précédente ASCT
   • N'a pas obtenu au moins une réponse partielle à un régime de sauvetage standard
   • Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'âge ou d'une comorbidité importante
   • Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'incapacité à mobiliser un nombre acceptable de cellules souches hématopoïétiques
   • A refusé le traitement d'intensification et/ou l'ASCT 5. Participant avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 6. Fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min selon la formule de Cockcroft et Gault 7. Fonction adéquate de la moelle osseuse :
   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3 (≥ 1 × 109/L) sans prise en charge du facteur de croissance (G-CSF) pendant au moins 7 jours
   • Plaquettes ≥ 75 000/mm3 (≥ 75 × 109/L) évaluées après au moins 7 jours depuis la dernière transfusion de plaquettes
   • Hémoglobine > 8,0 g/dL évaluée après au moins 7 jours depuis la dernière transfusion 8. Fonction hépatique adéquate :
   • Bilirubine totale < 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée due au syndrome de Gilbert

   • Phosphatase alcaline (ALP) (en l'absence de maladie osseuse), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3 × LSN (< 5 × LSN si le sujet présente une atteinte hépatique due à un lymphome) l'excision est recommandée) pour l'examen central de la pathologie et la caractérisation biologique 10. Patient testé avec succès pour le statut de mutation EZH2 dans des laboratoires spécifiques à l'étude (pour les cohortes 1, 2 et 2bis) 11. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont éligibles à condition que les sujets aient une fonction hépatique adéquate et soient négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et aient un ADN sérique indétectable du virus de l'hépatite B (VHB) et de l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC), respectivement.

     12. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (définie au §13.6.1) pendant les périodes suivantes liées à cette étude : 1) pendant au moins 28 jours avant le début du médicament à l'étude ; 2) tout en participant à l'étude ; 3) interruptions de dose ; et 4) pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude 13. Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant l'étude et 3 mois après la dernière administration du traitement 14. Participant masculin et féminin ≥18 ans au moment du consentement éclairé 15. Patient couvert par tout système de sécurité sociale (France) 16. Patient qui comprend et parle l'une des langues officielles du pays 17. Participant qui a fourni un consentement écrit pour participer à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Participant ayant déjà été exposé à l'inhibiteur EZH2
2. Participant présentant une atteinte lymphomateuse active du système nerveux central (SNC) lors du dépistage
3. Toute toxicité liée au traitement antérieur (c.-à-d. chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie) cliniquement significative n'a pas été résolue à ≤ Grade 1 selon la version 5.0 du CTCAE, ou les toxicités liées au traitement antérieur sont cliniquement instables et cliniquement significatives au moment de l'inscription.
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
5. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (p. ex., nausées, diarrhée ou vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité du médicament

6. Sujets prenant actuellement des médicaments qui sont des inducteurs modérés ou puissants connus du CYP3A

   • S'ils sont actuellement utilisés, ces médicaments doivent être interrompus au moins 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude ; le remplacement par des médicaments alternatifs qui ne sont pas des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A peut être envisagé en fonction des besoins médicaux
7. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 6 mois suivant l'inscription (sauf le vaccin COVID)
8. Utilisation de toute thérapie médicamenteuse anticancéreuse standard ou expérimentale dans les 4 semaines ou au moins 3 demi-vies du médicament, quelle que soit la plus courte avant la première administration du médicament à l'étude,
9. Antécédents de thérapie CAR T-cells dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
10. Antécédents de greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) autologue ou allogénique dans les 90 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
11. Patients prenant des corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, à moins qu'ils ne soient administrés à une dose cumulée équivalente de prednisone à ≤ 10 mg/jour (au cours de ces 2 semaines).
12. Participant présentant une déficience cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou arythmie ventriculaire cardiaque
13. - Sujets atteints de tumeurs malignes autres que les lymphomes à cellules B, à l'exception des sujets sans maladie depuis 2 ans (les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanome complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles).
14. Sérologie positive du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
15. Participant avec allongement de l'intervalle QT corrigé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) à > 470 millisecondes (msec) (obtenu en moyenne sur 3 ECG)
16. Participant avec thrombose veineuse ou embolie pulmonaire non traité
17. Participant présentant des complications de cirrhose hépatique, de pneumonie interstitielle ou de fibrose pulmonaire
18. Participant avec une infection active nécessitant un traitement systémique
19. Femme enceinte (test de grossesse sérique positif lors du dépistage) ou allaitante
20. Participant jugé inapproprié pour participer à l'étude par l'investigateur ou le co-investigateur